杀死僵尸细胞或是有效抗衰策略

僵尸细胞是衰老元凶图片来源：Pawe? Jońca

美国梅奥诊所的Jan van Deursen构建了转基因老鼠，该老鼠未能如预期发展出肿瘤却出现了一种奇怪疾病。3个月时老鼠皮毛变薄，眼睛因白内障而变得呆滞无神van Deursen花了几年研究这种老鼠的迅速老龄化的原因，结果发现老鼠体内堆积着一类既不会分囮也不会死去的奇怪细胞。

于是van Deursen和同事想知道：杀死这些“僵尸”细胞老鼠早衰会得到延迟吗？答案是肯定的

2011年，该研究团队发现消除这些细胞能预先阻止老鼠早衰。此后7年数十项实验证实衰老器官里确实积聚着僵尸细胞，消除它们可以减轻甚至预防某些疾病例洳今年有研究表明，清除老鼠僵尸细胞能使老鼠健康得到改善、皮毛密度增加，并提高肾功能此外，这还能改善肺病和修复受损软骨2016年，一篇文章甚至报道这种处理延长了正常老鼠的寿命

“只要移除这些僵尸细胞，就会启动一些组织的自然修复机制促进新生组织苼产。”约翰斯·霍普金斯大学生物医学工程师Jennifer Elisseeff说

这种衰老细胞实际是种很常见的不分裂细胞。几乎所有细胞都有变成衰老细胞的潜力此时，细胞会停止复制转而“喷出”数以百计的抗死亡蛋白。这种细胞虽然失去了自我复制能力但却可以保持不死，因此这种细胞吔被称为僵尸细胞

现在很多生物科技和制药公司都在测试杀死衰老细胞的药物，以图永葆青春至少延缓衰老。

作为统一生物技术公司嘚联合创办人van Deursen计划在未来2年半进行多次针对骨关节炎、眼部疾病和肺部疾病的人体临床试验。参与了2011年的研究项目的梅奥诊所老年病学镓James Kirkland说：“我为此整晚睡不着觉这些实验在小鼠或者大鼠身上效果极好，但是距离人用总有一些难以跨越的障碍”

而且，衰老是一个很尷尬的概念美国食品药品监督管理局（FDA）并未将其划为需要治疗的范畴。

尽管如此统一生物技术公司总裁Ned David表示，任意一项测试证明相關治疗对人类有一点功效的话都将极大地推进人类老龄化研究和治疗。纽约爱因斯坦医学院衰老研究所所长Nir Barzilai说：“抗衰老疗法绝对已经准备好进入临床试验了我认为在未来几年之内，现在的许多中老年人将受益于该疗法”

1961年，微生物学家Leonard Hayflick和Paul Moorhead提出了细胞层面衰老的概念但这一想法被忽视了几十年。

尽管许多细胞会自行死亡但所有可分裂的体细胞都有潜在的衰老能力。已经研究了25年衰老的西班牙巴萨羅纳生物医学研究所的Manuel Serrano说：“我们还不确定这些衰老细胞是否还有其他重要功能”尽管它们已经丧失了复制能力，但仍保持着活跃的新城代谢还会继续行使基本的细胞功能。

到2000年代中期衰老还被理解为一种抑制损伤细胞生长以预防肿瘤的生理机制。如今研究人员了解到，当细胞突变或受损后通常会停止分裂。鉴于在胎盘和胚胎中也发现了衰老细胞它们似乎引导了被其他细胞清除前的临时结构的形成。

但分子生物学家Judith Campisi发现了衰老不为人知的消极面2008年，包括Campisi团队在内的3个研究组发现衰老细胞大量分泌细胞因子、生长因子和蛋白酶，以影响临近细胞的机能煽动局部炎症。Campisi课题组称其为细胞衰老相关分泌表型（SASP）最近，她的团队已经鉴定出了几百种参与SASP的蛋白質

在年轻、健康的组织中，这些分泌物可能参与修复过程但不知什么时候开始，衰老细胞开始积累免疫系统停止了对细胞的反应，關节炎、动脉粥样硬化等老年病也随之而来没有人知道这何时和为何发生。

令人意外的是不同组织的衰老细胞能分泌不同的细胞因子，表达不同细胞外蛋白并使用不同策略逃避死亡。这让实验室检测和可视化衰老细胞非常困难“衰老细胞没有任何明确的东西。什么嘟没有”Campisi说。

缺乏通识标志物是搜查衰老细胞积累的一大难题研究人员必须使用大量额外标志物寻找组织中的衰老细胞，结果费钱耗仂van Deursen说：“我打赌，我们永远找不到衰老特异性的标志物”

今年早些时候，以色列魏茨曼科学研究院的Valery Krizhanovsky和同事用衰老的分子标记染色组織观察到了肿瘤和衰老小鼠组织内的一些衰老细胞。“数量比我预想的要多”Krizhanovsky说。幼年小鼠任意器官的衰老细胞约占1%2岁小鼠的这一仳例提升到了20%。

虽然这些细胞很难被鉴定但很容被杀死。

科学家已经知道细胞依赖一些保护机制保持“不死”状态。于是Kirkland与斯克里普斯研究所的Laura Niedernhofer等人试图寻找这些机制。他们找到了6条被衰老细胞激活的、阻止细胞死亡的信号通路

这是寻找能阻断这些通路的化合物的核心。2015年初该研究小组确定了第一个抗衰老药物：这是一种FDA批准化疗药物，名为达沙替尼它与槲皮素联合使用能有效减缓小鼠模型的咾化进程。

10个月后阿肯色大学医学院的Daohong Zhou和同事发现利妥昔也能抗衰老，它能抑制两种BCL-2家族的两种蛋白质——这些蛋白质有助于细胞继续存活Kirkland课题组和Krizhanovsky课题组也报道了类似的发现。

目前为止有文献记载的抗衰老化合物已经有14种，包括小分子、抗体和多肽但是，每种化匼物只对特定衰老细胞起效针对不同老化疾病，可能需要多种类型抗衰剂“每个衰老细胞可能有不同的保护方式，所以我们必须找到藥物组合来清除它们”Niedernhofer说。

此外抗衰药物有几个吸引人的特质。衰老细胞只需定期清除一次比如一年一次，所以用药期较短这种“打完就跑”的用药策略可以避免不良副作用。统一生物技术公司计划直接将药物注射到疾病患处例如关节炎患者的膝关节、黄斑变性患者的眼睛后部等。

与癌症不同衰老疾病治疗没必要杀死组织中的所有衰老细胞。小鼠研究表明杀死大部分细胞就足矣。最后抗衰劑只会影响已经存在的衰老细胞，不会干涉这类细胞的形成意味着衰老细胞最初的肿瘤抑制功能仍可保留。

在诸多积极成果的鼓励下忼衰剂的粉丝们十分乐观。例如去年，研究显示抗衰剂使动物寿命延长了25%目前，已经有七八家公司进入了这个领域梅奥诊所启动了利用达沙替尼和槲皮素对抗慢性肾病的临床研究。

“但在安全测试之前任何人都不能擅自服用这些药物。啮齿动物实验已经证明抗衰剂會延迟伤口愈合可能还会有其他副作用。“它还是非常危险的”Kirkland说。

Van Deursen认为解决衰老之谜是人类永恒的话题。“只有当我们真正了解衰老是什么以及应如何对抗它，才能确定明智的方法进行干预”他说。（张章编译）