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CN 14-1260/R 世界华人消化杂志
2006年12月18日;14(35):3371-3376
P-gp, ToPoⅡ和GST-π在胃癌组织中的表达及与预后的关系
关云艳, 欧希龙, 郭庆明, 颜 芳
关云艳, 欧希龙, 颜芳,
东南大学临床医学院附属中大医院消化科 江苏省南京市 210009
郭庆明, 东南大学临床医学院附属中大医院病理科 江苏省南京市 210009
关云艳, 研究生, 主治医师, 主要从事消化系统肿瘤的研究.
通讯作者: 欧希龙, 210009, 江苏省南京市, 东南大学临床医学院附属中大医院消化科.
电话: 025-
Expression of
P-glycoprotein, topoisomeraseⅡ and glutathione S-transferase π in
gastric carcinoma and their correlations with clinical prognosis
Yun-Yan Guan, Xi-Long Ou, Qing-Ming Guo, Fang Yan
Yun-Yan Guan, Xi-Long Ou, Fang Yan,
Department of Gastroenterology, Zhongda Hospital Affiliated to
Clinical Medical College of Southeast University, Nanjing 210009,
Jiangsu Province, China
Qing-Ming Guo,
Department of Pathology, Zhongda Hospital Affiliated to Clinical
Medical College of Southeast University, Nanjing 210009, Jiangsu
Province, China
Correspondence to:
Xi-Long Ou, Department of Gastroenterology, Zhongda Hospital
Affiliated to Clinical Medical College of Southeast University, Nanjing
210009, Jiangsu Province, China.
AIM: To investigate the expression characteristics of
P-glycoprotein (P-gp), topoisomerase Ⅱ (TopoⅡ) and glutathione S-transferase
π (GST-π) in gastric carcinoma as well as their effects on the prognosis
of patients.
METHODS: The expression of P-gp, TopoⅡ and GST-π in 130 patients
with gastric carcinoma were detected by immunohistochemistry and some
patients were followed up for more than two years to analyze the
relationship between the expression of P-gp, TopoⅡ and GST-π and the
clinical prognosis of patients.
RESULTS: The positive rate of P-gp, TopoⅡ and GST-π expression in
gastric carcinoma were 23.85%, 80.77% and 75.38% respectively. The
expression of P-gp and GST-π were associated with tumor size, and the
positive rates of P-gp and GST-π in patients with tumor size more than 5
cm in diameter were significantly higher than those in ones with tumor
size less than 5 cm in diameter (χ2 = 4.56, P = 0.033;
χ2 = 5.545, P = 0.020). P-gp and GST-π expression were
also correlated with the vessel invasion (invasion vs
non-invasion: χ2 = 17.69, P & 0.001; χ2 =
5.40, P = 0.020) and 2-year survival rate (++~+++ vs -~+:
χ2 = 3.964, P = 0.047; χ2 = 4.2576, P
= 0.039). The positive rate of P-gp expression was markedly higher in
patients with lymph node metastasis than that in ones without metastasis
(χ2 = 5.84, P = 0.016). The expression of TopoⅡ was
associated with the types and differentiations of histology. The
positive rate of TopoⅡ in patients with signet-ring cell carcinoma was
obviously lower than that in ones with other kinds of carcinoma (χ2
= 7.29, P = 0.007), and it was apparently lower in
lowly-differentiated carcinoma than that in highly- and
moderately-differentiated ones (χ2 = 7.79, P = 0.005).
CONCLUSION: The expression of P-gp and GST-π can be regarded as
prognostic factors in gastric carcinoma. Combined detection is necessary
for evaluating the degree of drug resistance and prognosis of patients.
Key Words: G D
I P P- TopoisomeraseⅡ;
Glutathione S-transferase π
Guan YY, Ou XL, Guo QM, Yan F. Expression of P-glycoprotein,
topoisomeraseⅡ and glutathione S-transferase π in gastric carcinoma and
their correlations with clinical prognosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi
目的: 探讨胃癌患者中耐药基因P-糖蛋白(P-gp)、DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)和谷胱苷肽-S转移酶(GST-π)的表达特点及对预后的影响. 
方法: 用免疫组化方法检测130例胃癌组织中的P-gp, TopoⅡ及GST-π, 分析其与临床病理特征的关系,
并随访部分患者以研究其表达与预后的相关性. 
结果: 在130例胃癌患者中, P-gp, TopoⅡ和GST-π表达的阳性率分别为24.62%, 81.54%和75.38%.
这3种耐药基因中, P-gp和GST-π与病变大小相关, 病变直径&5 cm患者中, 其阳性率显著高于直径&5 cm患者(c2
= 4.56, P = 0.033;
= 5.545, P = 0.020), 有淋巴结转移患者P-gp的阳性表达率高于无淋巴结转移组(c2
= 5.84, P = 0.016), 有血管侵犯患者P-gp和GST-π阳性表达率高于无血管侵犯患者(c2
=17.69, P&0.001;
= 5.40, P = 0.020), P-gp和GST-π表达为++~+++患者2 a生存率明显低于-~+患者(c2
= 3.964, P = 0.047;
= 4.2576, P = 0.039); TopoⅡ的表达与病理类型及分化程度有关, 在印戒细胞癌中表达率低于其他类型(c2
= 7.29, P = 0.007), 且在低分化组中强阳性表达率明显低于中高分化组(c2
= 7.79, P = 0.005).
结论: P-gp和GST-π的表达不仅与胃癌的生物学行为有关, 同时也可作为判断胃癌患者预后的指标之一.
耐药基因在胃癌中的表达程度及特点不同, 因而有必要对其进行联合检测以判断耐药及预后情况.
关键词: 胃癌; 多药耐药; 免疫组化; 预后; P-糖蛋白; 拓扑异构酶Ⅱ; 谷胱苷肽-S转移酶
关云艳, 欧希龙, 郭庆明, 颜芳. P-gp, ToPoⅡ和GST-π在胃癌组织中的表达及与预后的关系. 世界华人消化杂志
//3371.asp
在我国, 胃癌是导致死亡人数最多的恶性肿瘤[1]. 对于此病的治疗, 化疗具有清除术后癌细胞的残留及防止复发的作用,
但目前应用的多种药物及多种方案的总体疗效并不理想, 原因在于癌细胞对某些药物具有内在耐药性. 另外, 据美国癌症协会统计资料表明,
90%肿瘤患者的死亡不同程度地受到耐药的影响. 可见, 肿瘤耐药已成为当今肿瘤治疗中亟待解决的问题. 目前,
由于耐药基因在肿瘤组织的表达上研究结果不一致, 故应进一步行反复多样本的研究. 为此,
我们应用免疫组化方法检测了130例胃癌手术标本中的耐药基因的蛋白表达情况, 并分析了其与该肿瘤病理特征之间的关系及对预后的影响.
1& 材料和方法
选自东南大学附属中大医院4-04期间进行手术的胃癌患者共130例, 均有完整的临床及病理资料,
所有患者术前均未行化疗或其他针对肿瘤的治疗. 对部分患者进行了2 a以上的随访. 由于临床分期、病理分化程度均对预后有较大的影响,
故为尽可能减少混杂偏倚, 在研究耐药基因蛋白表达情况与预后的关系时, 选择病理为低分化、临床分期为Ⅲ、Ⅳ期的患者52例进行了随访,
这些患者术后根据检测结果选用以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的联合化疗, 第一年为3个疗程, 第二年为两个疗程,
个体间的每一疗程及间隔时间相同, 如患者未死亡则持续2 a. 总体患者中男101例, 女29例, 年龄32-85(平均56.22)岁;
病变直径≥5 cm者60例, &5 cm者70例; 根据TNM临床分期标准, Ⅰ期20例, Ⅱ期26例, Ⅲ期81例, Ⅳ期3例;
有淋巴结转移的87例, 无转移的43例; 侵犯血管形成癌栓者42例, 未侵犯血管者88例, 病理类型显示,
乳头状腺癌和管状腺癌分别为53例、62例(其中低分化者59例), 黏液腺癌2例, 印戒细胞癌13例. 随访的患者中男39例, 女13例,
年龄39-85(平均59.34)岁; 病变直径≥5 cm者32例, &5 cm者20例; 临床分期中Ⅲ期50例, Ⅳ期2例;
有淋巴结转移的50例; 有癌栓者23例, 未侵犯血管者29例.
1.2 方法 所有标本经40 g/L甲醛固定, 石蜡包埋, 制成4 μm的连续切片, P-gp, TopoⅡ和GST-π一抗试剂盒均购自福州迈新生物工程技术公司,
为即用型抗体. 免疫组化步骤: 二甲苯脱蜡、梯度酒精至水, 30 mL/L双氧水灭活内源性过氧化酶,
磷酸盐缓冲液(PBS)振洗(采用专业微波炉进行抗原微波热修复), 正常山羊血清封闭, 一抗冰箱过夜, 二抗、三抗各1 h, DAB显色,
复染核、脱水、透明, 中性树胶封片. 用PBS代替一抗作阴性对照, 已知结肠癌阳性片作阳性对照. 结果判断在光学显微镜下观察,
以细胞结构中存在粗细一致的棕黄色颗粒为阳性, 其中P-gp阳性颗粒分布于细胞膜或同时在胞质和胞膜上表达(图1A); TopoⅡ阳性颗粒分布于胞核(图1B);
GST-π阳性颗粒分布于胞质和/或胞核(图1C). 双盲法随机观察5个不同高倍视野, 各计数500个细胞, P-gp和GST-π判断标准如下:
根据染色的细胞数量及染色强度分为阴性(-), 无阳性细胞染色或阳性细胞数低于10%; 弱阳性(+), 阳性细胞在10%-25%之间;
中度阳性(++), 阳性细胞25%-75%; 强阳性(+++), 阳性细胞&75%. 这两种蛋白表达为中度阳性以上时提示存在耐药. TopoⅡ判断标准:
阳性细胞数&25%为Ⅰ级; 阳性细胞数25%-50%为Ⅱ级; 阳性细胞数50%-75%为Ⅲ级; 阳性细胞数&75%为Ⅳ级.
此蛋白表达为Ⅰ级时说明细胞有耐药性.
 P-gp, TopoⅡ及GST-π在胃癌组织中的表达(SP×400).
A: P- B: TopoⅡ; C: GST-π.
&&& 统计学处理 应用SAS 8.2统计软件对计数资料进行χ2检验, P&0.05表示差异有统计学意义,
并用寿命表法统计术后生存率.
2.1 胃癌P-gp, TopoⅡ和GST-π的表达及与临床病理特点的关系 130例胃癌手术标本中, P-gp阳性32例(24.62%);
TopoⅡ阳性106例(81.54%); GST-π阳性98例(75.38%). P-gp的表达与病变大小、淋巴结转移及血管侵犯有关,
其阳性表达率在病变直径≥5 cm组中高于直径&5 cm组(χ2 = 4.56, P = 0.033);
有淋巴结转移的阳性表达率高于无淋巴结转移组(χ2 = 5.84, P = 0.016);
在有血管侵犯组中高于无血管侵犯组(χ2 = 17.69, P &0.001);
而与性别、组织分型、分化程度及TNM分期无关. TopoⅡ的表达与病理类型及分化程度有关, 在印戒细胞癌中表达率低于其他类型(χ2
= 7.29, P = 0.007); 且在低分化组中强阳性表达率明显低于中高分化组(χ2 = 7.79,
P = 0.005). GST-π的表达与病变大小、血管侵犯相关, 病变直径≥5 cm的中度及强阳性表达率明显高于直径&5
cm组(χ2 = 5.45, P = 0.020); 同样, 有血管侵犯的阳性率也明显高于无血管侵犯组(χ2
= 5.40, P = 0.020); 其与性别、组织分型、分化程度、淋巴结转移及TNM分期无关(表1).
 P-gp, Topo
Ⅱ和GST-π的表达与临床病理特征的关系
2.2 P-gp, TopoⅡ和GST-π的表达对预后的影响 随访患者52例, 其中2例失访, 总的2 a生存率为56.97%.
P-gp和GST-π的阳性表达++~+++时为耐药组, 其术后2 a生存率低于非耐药组(前者χ2 = 3.964,
P = 0.047; 后者χ2 = 4.2576, P = 0.039). TopoⅡ表达呈Ⅰ级时为耐药组,
Ⅱ-Ⅳ级为非耐药组, 胃癌术后生存率在这两组中的差别无统计学意义(表2).
 P-gp, Topo
Ⅱ和GST-π的表达与预后的关系
肿瘤的多药耐药(MDR)可涉及到临床常用的多种抗肿瘤药物, 是肿瘤成功化疗的严重障碍之一, 因而有关这方面的研究越来越受到重视.
近年来已发现多种耐药相关基因及蛋白, 但研究较多的是多药耐药基因(MDR-1)及其表达产物P-糖蛋白(P-gp)、拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST-π).
&&& P-gp是MDR-1基因的蛋白产物, 该蛋白在细胞膜上可形成单一药物通道, 具有“药泵”功能, 当药物进入细胞后, P-gp结合药物分子,
同时其ATP结合位点结合并水解ATP释放能量, 使细胞内药物主动转运至细胞外, 也可使药物在细胞内重分布[2],
此外还可抑制FAS(CD95)诱导的Caspase-3和Caspase-8的激活而抑制细胞的凋亡[3],
导致细胞产生耐药. 通常P-gp在结肠癌、肾细胞癌、肾上腺癌中化疗前即有高水平表达, 而在其他肿瘤中常在产生获得性耐药时有较高表达[4].
王翠莲 et al[5]认为, P-gp在未化疗的胃癌中表达较高, 达56.00%,
其阳性判断标准是该蛋白在胞质的表达. 而研究认为, P-gp单纯在细胞质的表达并不影响细胞对药物的敏感性[6], 所以,
本组实验的阳性判断标准为该蛋白在细胞膜上或同时在胞质的表达, 结果显示, 该蛋白在胃癌中表达率低(23.85%),
但其表达与病变大小、淋巴结转移、血管侵犯呈正相关. 在P-gp与预后的关系上, Sagol et al[7]检测了P-gp在胰腺癌中的表达,
认为该蛋白的表达不影响生存率及中位生存期. 而Kato et al[8]研究结果正相反.
我们的结果显示中、强度阳性表达者2 a生存率明显下降, 与后者一致. 考虑原因之一可能在于P-gp可抑制细胞凋亡,
而细胞凋亡的减少在肿瘤的发生、生长过程中起重要作用[9-11]. 此外,
以往认为该蛋白可使细胞对多种脂溶性药物包括生物碱类、蒽环类及鬼臼类产生不同程度的耐药, 近来Takechi et al[12]利用mRNA差异展示分析了对5-FU耐药的胃癌细胞株的多种基因表达情况,
显示MDR-1表达明显升高. 谭晖 et al[13]证实P-gp蛋白的高表达阻碍了5-FU诱导的细胞凋亡,
说明P-gp也可介导肿瘤细胞对5-FU的耐药, 降低了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性, 从而导致术后生存率的下降. 其二是P-gp在向细胞外泵出物质时会引起肿瘤细胞膜边缘的波动,
提高肿瘤细胞的游走、着床能力[14], 后来该研究人员又证实在高表达P-gp的多药耐药细胞中,
基质金属蛋白酶包括MMP-1, MMP-2和MMP-9的数量和活性均明显增加[15], 而且P-gp表达的同时又可增加CD44的表达[16],
这些因素共同作用促进了肿瘤细胞的侵袭能力, 从而使肿瘤易于转移和复发.
&&& TopoⅡ是一种能调节核酸空间结构动态变化, 控制核酸生理功能的关键酶, 参与基因重组、转录和DNA修复等.
如该酶数量减少或活性降低可导致以其为靶点的药物诱导的DNA稳定断裂复合物形成减少, 因而与多种肿瘤的多药耐药关系密切. TopoⅡ
mRNA的表达与细胞增殖周期中的S期具有显著相关性[17-19]. 以TopoⅡ为靶点的药物包括喜树碱、蒽环类及鬼臼毒素类[20].
我们的检测结果显示, TopoⅡ阳性率为(80.77%), 而且其表达与病理分型及组织分化程度有关, 在印戒细胞癌中表达率低,
在低分化组明显低于中、高分化组. 但与预后无明显相关, 这与报道TopoⅡ的表达可降低患者的无瘤生存率[21]不一致,
原因可能与肿瘤异质性有关, 也可能是由于本次观察预后的样本较少所致. 但也有研究认为, TopoⅡ不能作为肿瘤患者预后的指标[22],
至于两者有无确切关系还有待进一步研究.
&&& GST-π在细胞的解毒功能上起重要作用, 他可催化亲电物质与谷胱甘肽结合,
其本身又可与亲脂性细胞毒药物结合增加其水溶性、促进其代谢, 另外还可促进DNA的修复, 从而使细胞产生耐药. Suganuma et al[23]利用cDNA微阵技术进一步证实了该基因参与介导了胃癌的多药耐药,
此种耐药细胞对顺铂、环磷酰胺、氮芥、甲氨喋呤、喜树碱、苯丁酸氮芥、阿霉素等药物疗效不佳[24-25]. 另外,
Suzuki et al[26]通过研究结肠癌细胞内与MMC激活或失活有关的基因及生化特征的改变, 发现GST-π也参与了MMC的灭活作用.
Zhu et al[27]报道在食道癌及癌前病变中GST-π的表达明显增高,
且随着不典型增生程度的递进而增加. 但也有学者利用RT-PCR检测大肠癌患者外周血GST-π mRNA表达, 虽阳性率较其他各组高,
但没有明显差别. 认为尚不能作为肿瘤早期诊断的依据[28]. 尽管如此, 一些研究证实, GST-π与肿瘤的进展及患者的预后有关[29-30].
本次检测结果显示, GST-π阳性率为75.38%, 其表达与病变大小、血管侵犯呈正相关, 且中、强度表达阳性的患者预后差. 分析原因考虑为GST-π在某些环境压力情况下可激活转录因子c-Jun,
后者为激活蛋白-1(AP-1)的一个组分, 而GST-π以及与细胞增殖、分化相关基因的启动子中均含有AP-1结合位点[31],
因而在新合成GST-π单体的同时可上调基质金属蛋白酶的表达[32], 而后者的增加则有利于促进肿瘤的侵袭力,
从而促进了疾病的进展并降低了术后生存时间.
&&& 总之, P-gp, TopoⅡ和GST-π 3者引起的耐药机制各不相同,
本实验结果也进一步证实了这3种耐药基因在胃癌的表达与其生物学特征具有相关性. 在本次随访病例的选择上, 基本去除了对预后有较大影响的因素,
术后采用以5-FU为基础的个体化的联合化疗方案, 因5-FU对胃癌的疗效已为人们所共识, 且陈亚军 et al[33]以MTT法体外测定胃癌对十余种化疗药物敏感性,
结果也进一步证实此种药物体外敏感率高. P-gp和GST-π的中、强度阳性表达之所以降低生存率, 除文中分析的一些原因外可能还存在其他机制,
有待进一步研究. 由于3者在胃癌的表达特征不同, 故需联合检测有助于综合判断病情、合理选择用药以及正确评估预后情况. 
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电编 张敏 编辑 王晓瑜
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