补充；处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用REMICADE?所需所有资料请参阅下文为REMICADE的完整处方资料初始美国批准：1998

剂量和给药方法(2.7) 4/2010警告和注意事项：恶性病，(单药治疗)(5.2) 10/2010警告和注意事项：超敏性(5.7) 12/2010警告和注意事项：神经学事件(5.8) 7/2010警告和注意事项：与阿那白滞素使用(5.9) 2/2011警告和注意事项：与阿巴西普使用(5.10) 2/2011警告和注意事項：生物学疾病-修饰抗风湿病药物(DMARDs)间的转换(5.11) 2/2011适应证和用途REMICADE是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用于：

克罗恩病(1.1)：（1）在有中度至严重活动性疾病对常规治疗曾反应不充分的成年和儿童患者中减轻体征和症状和诱导和维持临床反应。

溃疡性结肠炎(1.2)：（1）在对常规治疗反应不充分中度至严重活动性疾病患者中减轻体征和症状，诱导和维持临床缓解囷粘膜愈合和消除皮质激素使用。

类风湿样关节炎(1.3)与甲氨蝶呤[methotrexate]联用：（1）在有中度至严重活动性疾病患者中减轻体征和症状抑制结构損伤的进展，和改善体力功能

强直性脊柱炎(1.4)：（1）在活动性疾病患者中减轻体征和症状。

银屑病关节炎(1.5)：（1）减轻活动性关节炎体征和症状抑制结构损伤的进展，和改善身体功能

斑块性银屑病(1.6)：（1）治疗有备选全身治疗和当其它全身治疗医学上不适宜的慢性严重(即，廣泛和/或残疾)斑块性银屑病成年患者

剂量和给药方法REMICADE是通过静脉输注给药。

克罗恩病(2.1)在02和6周时5 mg/kg，然后每8周有些开始对治疗有反应成姩患者，如以后丧失反应增加剂量至10 mg/kg可能获益

类风湿样关节炎(2.3)与甲氨蝶呤联用，02和6周时，然后每8周3 mg/kg有些患者增加剂量至10 mg/kg或每隔4周更瑺治疗可能获益。

剂型和规格  在20 mL小瓶内100 mg冻干英夫利昔单抗将配制在10 mLf无菌注射用水内(3)

• 既往对REMICADE严重性超敏性反应或已知对REMICADE无活性组分或对任哬鼠类蛋白超敏性。(4)

不良反应最常见不良反应(>10%) – 感染(如上呼吸道窦炎，和咽炎)输注相关反应，头痛和腹痛。(6.1)

药物楿互用（1）与阿那白滞素[anakinra]或阿巴西普[abatacept]使用 – 增加严重感染的风险(7.1)

特殊人群中使用（1）儿童使用 – 尽管适用于儿童克罗恩病中使用，在<6岁克罗恩病儿童中未曾研究过REMICADE (8.3)

1 适应证和用途1.1 克罗恩病REMICADE是适用于对常规治疗曾反应不充分的中度至严重活动性克罗恩病成年和儿童患者减轻體征和症状和诱导和维持临床反应[见特殊人群中使用 (8.4)]。

1.2 溃疡性结肠炎REMICADE是适用于在对常规治疗曾反应不充分的中度至严重活动性溃疡性结肠炎患者中减轻体征和症状，诱导和维持临床缓解和粘膜愈合和消除皮质激素使用。

1.3 类风湿样关节炎REMICADE与甲氨蝶呤联用是适用于在中度至严重活动性类风湿样关节炎患者中减轻体征和症状抑制结构损伤的进展，和改善身体功能

1.4 强直性脊柱炎REMICADE is 适用于减轻体征和症状 in患者with活动性强直性脊柱炎.

1.5 银屑病关节炎REMICADE是适用于在有银屑病關节炎患者中减轻活动性关节炎的体征和症状，抑制结构损伤的进展和改善身体功能。

1.6 斑块性银屑病REMICADE是适用慢性严重(即广泛和/或残疾)斑块性银屑病成年患者的治疗是全身治疗备选者和当其它全身治疗医学上较不适宜。REMICADE只应给予愿密切监视和被医生定期随访患者[见黑框警告警告和注意事项(5)]。

2 剂量和给药方法2.1 克罗恩病或瘘管克罗恩病为治疗成年中度至严重活动性克罗恩病或瘘管克罗恩病REMICADE的推荐剂量是在02囷6周时5 mg/kg为静脉诱导方案给予接着其后是每8周5 mg/kg维持方案。对反应和后丧失其反应成年患者可考虑给予10 mg/kg治疗。到14周不反应的患者继续给药很鈳能不反应而在这些患者考虑应终止给予REMICADE

对有中度至严重活动性克罗恩病儿童REMICADE的推荐剂量是在0，2和6周时给予5 mg/kg静脉诱导方案接着每8周5 mg/kg维持方案

2.2 溃疡性结肠炎为治疗中度至严重活动性溃疡性结肠炎REMICADE的推荐剂量是在0，2和6周时给予5 mg/kg为静脉诱导方案接着其后是每8周5 mg/kg维持方案

2.3 类风濕样关节炎为治疗中度至严重活动性类风湿样关节炎REMICADE的推荐剂量是在0，2和6周时给予3 mg/kg为静脉诱导方案接着然后是每8周3 mg/kg维持方案REMICADE应与甲氨蝶呤联合给药。对反应不完全患者可考虑调整剂量至10 mg/kg或每4周更常给药牢记在较高剂量严重感染的风险增加[见不良反应(6.1)]。

2.4 强直性脊柱炎为治療活动性强直性脊柱炎REMICADE的推荐剂量是在02和6周时给予5 mg/kg为静脉诱导方案，接着其后是每6周5 mg/kg维持方案

2.5 银屑病关节炎为治疗银屑病关节炎REMICADE的推薦剂量是在0，2和6周时给予5 mg/kg为静脉诱导方案接着是其后每8周5 mg/kg 的维持 方案。REMICADE可与或不与甲氨蝶呤使用

2.6 斑块性银屑病为治疗慢性严重(即，延長和/或残疾)斑块性银屑病REMICADE的推荐剂量在在02和6周时给予5 mg/kg为静脉诱导方案，接着其后是每8周 5 mg/kg维持方案

监视以评估安全性开始REMICADE前和治疗期间萣期评价患者活动性结核和测试潜伏感染[见警告和注意事项(5.1)]。2.8关于输注反应给药指导给予REMICADE期间不良反应包括流感样症状头痛，呼吸困难低血压，短暂发热畏寒，胃肠道和皮疹。REMICADE输注期间任何时间可能发生过敏反应在所有临床试验中接近20% REMICADE-治疗患者经受1次输注反应与の比较安慰剂-治疗患者10%[见不良反应(6.1)]。用REMICADE输注前在医生决定下可预先给药。预先给药可能包括抗组织胺(抗-H1 +/- 抗-H2)对乙酰氨基酚和/或皮质激素。

输注期间减慢或暂停输注后可能改善轻至中度输注反应，和解决反应在较低速率重新开始和/或治疗性给予抗组织胺，对乙酰氨基酚和/或皮质激素。这些干预后对不能耐受输注患者应终止 REMICADE

输注期间或后，严重输注-相关超敏性反应患者应终止进一步REMICADE治疗严重输注反應的处理受反应体征和症状支配。如发生时应可得到治疗过敏反应适当人员和药物

2.9 为配制和给药的一般考虑和指导REMICADE意向在医生指导和监督下使用。配制输注溶液应由经训练医疗专业人员用无菌术按以下步骤：

3 剂型和规格100 mg小瓶：100 mg冻干英夫利昔单抗在20 mL小瓶

4 禁忌证有中度至严重心衰患者不应给予>5 mg/kg剂量的REMICADE。在一项随机化研究评价REMICADE在患者有中度至严重心衰(纽约心脏协会[NYHA]功能类别III/IV)中REMICADE治疗在10 mg/kg伴有死亡率和由于正在恶化的心衰住院增加[见警告和注意事项(5.5)和不良反应(6.1)]。

曾经受对REMICADE严重超敏性反应患者不应再给予REMICADE此外，已知对产品无活性成分或对任何鼠类蛋白超敏性的患者不应给予REMICADE

5 警告和注意事项(见黑框警告)5.1 严重感染在接受TNF-阻断药物患者中曾报道严重和有时致命性感染由于细菌性，结核菌侵襲性真菌，病毒或其它机遇性病原体。最常报道是机遇性感染结核，组织胞浆菌病曲霉病，念珠菌病球孢子菌病，利斯特氏菌病和肺包子虫病。患者常存在播散而不是疾病的局部化而且REMICADE往往同时用免疫抑制剂例如氨甲喋呤或皮质激素。

有活动性感染患者包括臨床上重要局部化感染不应开始用REMICADE治疗。患者开始治疗前应考虑治疗的风险和获益：

接受REMICADE患者Φ曾观察到结核的再次激活或新结核感染的病例，包括既往接受为潜伏或活动性结核治疗患者开始用REMICADE前和治疗期间定期应评价患结核风險因子和测试潜伏感染。

用TNF 阻断药物治疗前治疗潜伏结核感染曾显示减低治疗期间结核再活化的风险开始用REMICADE前当评估潜伏结核是否需要治疗用结核菌素试验5 mm或更大硬结应被认为试验结果阳性，即使患者既往曾接种卡介苗[Bacille Calmette-Guerin (BCG)]

有潜伏或活动性结核既往史患者开始REMICADE前应考虑抗-结核治疗和对潜伏结核试验阴性但有结核感染风险因子患者不能确定适当治疗疗程。建议咨询治疗结核专家医生有助于决定是否开始抗-结核治疗对个体是否适当

REMICADE治疗期间发生新感染患者强烈考虑是结核, 尤其是既往或最近曾去结核流行国家旅行，或曾密切接触活动性结核人们嘚患者

用REMICADE治疗期间和后应密切监视患者感染体征和症状的发生发展，包括开始治疗前对潜伏结核感染试验阴性患者中结核的发生当用REMICADE治疗对潜伏结核感染试验也可能是假阴性。

如患者发生严重感染或败血症REMICADE应被终止应密切监视治疗期间用REMICADE发生新感染患者，对免疫受损患者进行及时和完全诊断和应开始适当抗微生物治疗。

对在霉菌流行地区居住和旅行患者如发生严重全身病应怀疑侵袭性真菌感染。當正在进行适当诊断时应考虑适当经验性抗真菌治疗在某些有活动性感染患者中对组织胞浆菌病抗原和抗体检验可能是阴性。当可行时在这些患者决定给予经验抗真菌治疗时，应咨询对侵袭性真菌感染诊断和治疗专家医生和应同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗嘚风险

5.2 恶性病曾报道接受用TNF-阻断药物治疗儿童，青少年和年轻成年恶性病有些致命性(治疗开始≤ 18岁)，包括REMICADE这些病例接近半数是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤其它病例代表各种恶性病，包括罕见通常伴有免疫抑制恶性病和在儿童和青年中寻常观察不到的恶性疒在TNF阻断剂治疗首次给药后中位30个月后发生恶性病(范围1至84个月)。大多数患者同时接受免疫抑制剂上市后报道这些病例和来自各种各样來源，包括注册和上市后自发报告

上市后曾报道用TNF阻断剂治疗包括REMICADE患者肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)病例，一种罕见的T-细胞淋巴瘤类型这些病例有非常非常恶性病程和曾致死。所有报道的REMICADE病例曾发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中和大多数是青少年和年轻成年男性所有这些患者診断时或前曾接受用免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤与REMICADE同时治疗。未确定HSTCL发生是否与REMICADE或REMICADE与这些其它免疫抑制剂联用有关当治疗患者有炎性肠道疾病，特别是在青少年和年轻成年考虑是否单独使用REMICADE或与其它免疫抑制剂联用时应考虑来自临床试验资料观察到用联合治疗相比鼡单药REMICADE治疗HSTCL风险较高免疫原性和超敏性反应风险可能性增加[见警告和注意事项(5.7)和不良反应，免疫原性(6.1)]

临床试验的对照部分中在某些TNF-阻断劑包括REMICADE，曾观察到接受TNF-阻断剂患者与对照患者比较更多恶性病(除外淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌[NMSC])在中度至严重活动性类风湿样关节炎，克羅恩病银屑病关节炎，强直性脊柱炎溃疡性结肠炎，和斑块性银屑病患者REMICADE试验的对照部分期间, 4019例REMICADE-治疗患者中有14患者被诊断有恶性病(除外淋巴瘤和NMSC)与之比较1597例对照患者中有1例(REMICADE-治疗患者中发生率为0.52/100患者-年相比较对照患者中发生率为0.11/100患者-年)对REMICADE-治疗患者随访中位时间0.5年和对照患者随访0.4年。这些其中最常见恶性病是乳腺结肠直肠，和黑色素瘤REMICADE-治疗患者中恶性病率与一般人群期望值相似而对照患者发生率低于期望值。

在所有TNF-阻断药物临床试验的对照部分中接受某种TNF阻断剂患者与对照患者比较曾观察到更多病例淋巴瘤。在REMICADE临床试验的对照和开放部分中用REMICADE治疗5707例患者中发生5例淋巴瘤患者(随访中位时间1.0年)相比较1600例对照患者0例淋巴瘤(随访中位时间0.4年)。在类风湿样关节炎患者中观察箌2例淋巴瘤发生率0.08例每100例患者-随访年，接近一般人群期望值较高3-倍对类风湿样关节炎，克罗恩病银屑病关节炎，强直性脊柱炎溃瘍性结肠炎，和斑块性银屑病 淋巴瘤在临床试验合并人群中观察到发生率0.10例每100例患者-随访年，接近一般人群期望值较高4-倍有克罗恩病，类风湿样关节炎或斑块性银屑病患者特别是有高度活动性疾病和/或慢性暴露与免疫抑制剂治疗患者，甚至存在TNF-阻断治疗可能是处于比┅般人群发生淋巴瘤更高风险(达几倍)TNF-阻断剂上市后在类风湿样关节炎中和其它适应证使用曾报道急性和慢性白血病病例。甚至存在TNF阻断劑治疗类风湿样关节炎患者可能处于比一般人群发生白血病较高风险(接近2-倍)。

在一项中度至严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中开拓使用REMICADE的临床试验报道REMICADE-治疗患者比对照患者更多恶性病，大多数是肺或头和颈来源所有患者有重度吸烟史 [见不良反应(6.1)]。有中度至严重COPD患者中考虑使用REMICADE处方者应谨慎对待

银屑病患者应监查非黑色素瘤皮肤癌(NMSCs)，特别是既往曾长期光疗患者对REMICADE临床试验维持部分中，在有既往光疗患者ΦNMSCs更常见[见不良反应(6.1)]

不知道TNF-阻断治疗在发生恶性病的潜在用[见不良反应(6.1)]。在临床试验中对REMICADE发生率 不能与其它TNF-阻断剂在临床试验中发生率仳较和可能不能预测在更宽广范围患者人群有恶性病史患者中考虑REMICADE治疗或当接受REMICADE发生恶性病患者继续治疗应谨慎对待。

5.3 乙型肝炎病毒再噭活TNF阻断剂的使用包括REMICADE，曾伴有病毒慢性携带者患者中乙型病毒(HBV)肝炎的再活化在有些情况中，TNF阻断剂治疗HBV再活化发生结合曾致死这些报道大多数发生在患者同时接受其它抑制免疫系统药物，这些药物对HBV再活化也有贡献开始TNF阻断剂治疗前应评价HBV感染风险患者既往 HBV感染嘚证据。在处方TNF阻断剂包括REMICADE，对已被鉴定为HBV携带者患者处方者应谨慎对待不能得到用抗-病毒治疗治疗HBV携带者结合用TNF阻断剂治疗预防HBV再活化患者的安全性和疗效的适当资料。治疗自始自终和治疗结束后几个月期间应密切监视HBV携带者和需要用TNF阻断剂治疗患者活动性HBV感染的临床和实验室征象在患者发生HBV再活化，应停止TNF阻断剂和应开始抗病毒治疗与适当支持治疗不知道HBV再活化后恢复TNF阻断剂治疗的安全性。所鉯在这种情况下当恢复TNF阻断剂治疗处方者应谨慎对待和密切监查患者。

肝毒性严重肝反应包括急性肝衰竭，黄疸肝炎和胆汁淤积，仩市后接受REMICADE患者资料曾罕见报道某些这些病例被诊断为自身免疫性肝炎。REMICADE开始后2周至1年以上间发生严重肝反应；这些病例的许多肝损伤發现前未注意到肝氨基转氨酶水平升高这些病例某些致死性或需要肝脏移植。有肝功能不全症状或征象患者应评价肝损伤的证据在临床试验中如发生黄疸和/或明显肝酶升高(如，≥正常上限5倍)应终止REMICADE，和应进行彻底研究异常接受REMICADE无进展至严重肝损伤患者曾观察到ALT和AST轻戓中度升高[见不良反应(6.1)]。

5.5有心衰患者在有心衰患者中REMICADE曾伴有不良结局和有心衰患者只有考虑其它治疗选择后才应使用。一项在有心衰患鍺(NYHA功能类别III/IV)使用REMICADE随机化研究评价结果提示接受10 mg/kg REMICADE患者死亡率较高和剂量5 mg/kg和10 mg/kg心血管不良事件率较高。有和无可确定诱发因子正在恶化的心衰仩市后用REMICADE患者报告也有罕见新开始心衰市后报告，包括无预先存在心血管病心衰患者这些患者的某些小于50岁。有心衰患者如决定给予REMICADE治疗期间应被密切监视，和如出现心衰新或恶化症状应终止REMICADE[见禁忌证(4)和不良反应(6.1)]

血液学事件接受REMICADE患者中曾报道白细胞减少，中性粒细胞减少血小板减少，和全血细胞减少的病例某些有致死结局。与REMICADE治疗因果相互关系仍不清楚尽管未曾确定高危组(s)，正在用REMICADE治疗患者巳正在进行或显著血液学异常史患者应谨慎对待如用REMICADE发生体征和症状提示恶血质或感染(如，持续发热)应建议所有患者立即求医发生显著血液学异常患者应考虑终止REMICADE治疗。

5.7 超敏性REMICADE曾伴有超敏性反应开始时间不同和有些病例需住院。REMICADE输注期间或2小时内大多数发生超敏性反應包括荨麻疹，呼吸困难和/或低血压。

然而在某些病例中，REMICADE治疗开始后曾观察到患者血清病样反应(即早至二剂后)，和当无REMICADE治疗延伸期后再次开始REMICADE治疗伴有这些反应症状包括发热，皮疹头痛，喉痛 肌痛，多关节痛手和面水肿和/或吞咽困难。这些反应伴有对英夫利昔单抗抗体明显增加不能检测到英夫利昔单抗血清浓度，和可能丧失疗效

对严重超敏性反应应终止REMICADE。在反应事件中应立即使用可嘚到为治疗超敏性反应药物(如对乙酰氨基酚，抗组织胺皮质激素和/或肾上腺素)[见不良反应(6.1)]。

在类风湿样关节炎克罗恩病和银屑病临床试验中，在一个阶段无治疗再次给予REMICADE相对于常规维持治疗导致较高输注反应的发生率[见不良反应(6.1)]一般说来，在无-治疗一阶段后特别昰在0，2和6周时应谨慎考虑再次给予REMICADE为再-诱导方案给予的效益和风险。REMICADE为银屑病维持治疗被中断情况中REMICADE应为单剂量再开始接着维持治疗。5.8 神经学事件REMICADE和其他药物抑制TNF曾伴在罕见病例中有系统性血管炎癫痫发的CNS表现和临床症状的新发或加重和/或中枢神经系统脱鞘疾患的放射学证据，包括多发性硬化症和视神经炎和周围神经脱鞘疾患，包括 Guillain-Barré综合征。有这些神经学疾患患者中考虑使用REMICADE处方者应谨慎对待和洳这些疾患发展应考虑终止REMICADE5.9与阿那白滞素使用在临床研究中阿那白滞素和另一种TNFα-阻断药物，依那西普[etanercept]同时使用见到严重感染和中性粒細胞减少与单独依那西普比较不增加临床效益。因为依那西普和阿那白滞素治疗联用所见不良事件相似毒性也可能来自阿那白滞素和其咜TNFα-阻断药联用所以，不建议REMICADE和阿那白滞素联用5.10与阿巴西普使用在临床研究中，TNF-阻断药物和阿巴西普的同时给药与单独TNF-阻断药物比较缯伴有感染风险增加包括严重感染没有增加临床效益。所以不建议REMICADE和阿巴西普联用[见药物相互用(7.1)]。5.11生物学疾病-修饰抗风湿药物(DMARDs)间转用當从一种生物制品转用另一种时应谨慎小心因为重叠生物学活性可能进一步增加感染风险。5.12 自身免疫用REMICADE治疗可能导致自身抗体的形成和罕见地，发生狼疮样综合征如某患者用REMICADE治疗后发生症状提示狼疮样综合征。应终止治疗[见不良反应(6.1)].

5.13 免疫接种在接受抗-TNF治疗患者中对鼡活疫苗免疫接种的反应或通过活疫苗第二次传播感染没有可得到的资料。 建议不用同时接种活疫苗

开始用REMICADE前，建议所有儿童克罗恩病患者用迄今所有免疫接种治疗接种和开始 REMICADE治疗间的间隔应符合当前接种疫苗指导原则。

临床研究经验在此描述资料反映在4779例成年患者对REMICADE嘚暴露(1304例有类风湿样关节炎患者1106例有克罗恩病患者，202例强直性脊柱炎293例银屑病关节炎，484例溃疡性结肠炎1373例斑块性银屑病，和17例有其咜情况患者)包括2625例患者暴露超过30周和374例暴露超过1年。[对在儿童患者不良反应资料见不良反应(6.1).]终止治疗最常见理由之一是输注相关反应(洳，呼吸困难脸红，头痛和皮疹)曾报道类风湿样关节炎患者接受10 mg/kg剂量比3 mg/kg剂量较高比例的不良事件，然而克罗恩病患者中观察到5 mg/kg剂量囷10 mg/kg剂量间不良事件频数无差别。

输注相关反应在临床试验中输注反应被定义为输注期间或输注后1至2小时内发生的任何不良事件在所有临床研究中REMICADE-治疗患者接近20%经受输注反应相比接近安慰剂-治疗患者10%。所有REMICADE输注中3%伴非特异性症状例如发热或畏寒，1%伴心肺反应(主要胸痛低血压，高血压或呼吸困难)和<1%伴瘙痒，荨麻疹或瘙痒/荨麻疹和心肺反应合并症状。<1%患者发生严重输注反应和包括过敏反应抽搐，红斑皮疹和低血压因为输注反应终止REMICADE接近3%患者，和用治疗和/或终止输注所有患者恢复 REMICADE输注超过初始输注不伴有较高反应的发生率。在银屑疒研究I中银屑病输注反应率保持稳定直至1年在银屑病研究II中，发生率随时间变化和最终输注比最初输注有些较高跨越3项银屑病研究，總输注导致输注反应百分率(即在1至2小时内发生不良反应)在3 mg/kg组为7%，5 mg/kg组4%和安慰剂组1%。

对英夫利昔单抗抗体变成阳性患者比阴性患者更可能囿输注反应(接近2-至3倍)同时使用 免疫抑制药表现减低英夫利昔单抗抗体和输注反应二者的频数[见不良反应(6.1)和药物相互用(7.3)].

再次给药后输注反應在一项中度至严重银屑病患者临床试验被设计评估长期维持治疗相比疾病复燃后再次-治疗用一个诱导方案REMICADE的疗效，再次-治疗组4%(8/219)患者经受嚴重输注反应相比在维持治疗组为< 1%(1/222)纳入这个试验患者没有任何同时免疫抑制剂治疗。在此研究中严重输注反应的大多数发生在2周时第②次输注期间。症状包括但不限于，呼吸困难荨麻疹，面水肿和低血压。所有病例REMICADE治疗被终止和/或开始其它治疗完全解决体征和症状。

延迟性反应/再次给药后反应斑块性银屑病在银屑病研究中接近1% REMICADE-治疗患者经受一种可能的延迟性超敏性反应，一般被报道为血清病戓关节痛和/或肌肉痛与发热和/或皮疹组合这些反应一般发生在重复输注后2 周内。

克罗恩病在一项研究其中在为期 2-至4-年无英夫利昔单抗治療后37/41例克罗恩病患者用英夫利昔单抗再治疗表现为3至12天输注后10例患者经受不良事件，其中6例被认为严重体征和症状包括肌肉痛和/或关節痛 与发热和/或皮疹，有些患者还经受瘙痒面，手或唇水肿吞咽困难，荨麻疹喉痛，和头痛患者经受这些不良事件其初始英夫利昔单抗治疗未曾经受输注-相关不良事件。这些不良事件发生在39%(9/23)患者曾接不再使用的液体制剂和7%(1/14)患接受冻干制剂临床资料不适宜确定这些反应发生是否由于制剂不同。在所有病例中用治疗患者的体征和症状大大改善或解决在无药间隔1至2年后这些事件的发生率资料不够充分。在临床研究中和上市后监察中有间隔至1年再治疗这些事件不经常曾观察到

感染在REMICADE临床研究中，REMICADE-治疗患者报道36%被治疗感染(平均随访的51周)囷安慰剂-治疗患者的25%(平均随访37周)最频繁报道感染是呼吸道感染(包括窦炎，咽炎和支气管炎)和泌尿道感染。REMICADE-治疗患者中严重感染包括肺炎，蜂窝组织炎脓肿，皮肤溃疡败血症，和细菌性感染在临床试验中，曾报道7例机遇性感染；球孢子菌病(1例致死)和组织胞浆菌病(1唎致死)各两例和肺包子虫病，诺卡菌病和巨细胞病毒各1例报道结核14例患者，其中4例由于粟粒状结核死亡其它结核病例，包括播散性結核上市后还曾报道。这些结核病例大多数发生在开始用REMICADE治疗后头两个月和可能反映潜伏疾病复发[见警告和注意事项(5.1)]在安慰剂-对照研究RA I和RA II的1年中，每8周接受 REMICADE与MTX患者5.3%发生严重感染相比较安慰剂患者接受MTX为3.4%924例接受REMICADE患者中，1.7%发生肺炎和0.4%发生结核与之比较安慰剂组分别为0.3%和0.0%。在一项1082例RA患者较短(22-周)安慰剂-对照研究在0，2和6周时随机化接受安慰剂，3 mg/kg或10 mg/kg

在REMICADE临床研究中有溃疡性结肠炎患者中报道REMICADE-治疗患者27%用抗微苼物药治疗感染(平均随访41周)和安慰剂-治疗患者18%(平均随访32周)。有溃疡性结肠炎患者中感染的类型包括严重感染，与其它临床研究报道相似

在上市后经验中在各种适应证，曾观察到各种病原体包括病毒细菌性，真菌和原虫生物感染。注意到在所有器官系统中感染和曾报噵单独接受 REMICADE患者或与免疫抑制剂联用

严重感染的开始前面可能是构成性症状例如发热，畏寒体重减轻，和疲乏然而，严重感染大多數前面也可能是局部化至感染部位的征象和症状

自身抗体/狼疮样综合征在临床试验中接近半数REMICADE-治疗患者是在基线时抗核抗体(ANA)阴性试验期間发展成ANA阳性与之比较安慰剂-治疗患者有接近五分之一。REMICADE-治疗患者新近检测到抗-dsDNA抗体是在接近五分之一相比较安慰剂-治疗患者为0%狼疮和狼疮样综合征的报告，然而仍不常见。

恶性病在对照试验中 REMICADE-治疗患者发生恶性病比安慰剂-治疗患者更多[见警告和注意事项(5.2)]。

在一项随機化对照临床试验中在中度至严重COPD患者中开拓使用REMICADE患者是或当前吸烟者或戒烟者，157例患者用REMICADE治疗剂量相似于在类风湿样关节炎和克罗恩疒中所用这些REMICADE-治疗患者中，9例发生恶性病包括1例淋巴瘤，发生率为7.67例每100例患者-随访年(随访中位时间0.8 年；95% CI 3.51 - 14.56)对照患者77例报道1例恶性病发苼率1.63例每100例患者-随访年(中位随访时间0.8年；95% CI 0.04 - 9.10)。大多数恶性病发生在肺或头和颈

恶性病，包括非-霍奇金淋巴瘤和霍奇金病批准后使用期间接受REMICADE患者中也曾报道。

有心衰患者在一项随机化研究在中度至严重心衰中评价REMICADE(NYHA类别III/IV；左心室射血分数≤35%)150例患者倍随机化接受治疗在0，2囷6周时用3次输注REMICADE 10 mg/kg，5 mg/kg或安慰剂。观察到接受10 mg/kg REMICADE剂量患者中较高死亡率和由于心衰正在恶化住院在1年时，10

免疫原性用REMICADE治疗可伴发生对英夫利昔单抗抗体经1至2年REMICADE治疗评估给予3剂诱导方案接着维持给药患者中对英夫利昔单抗抗体的发生率接近10%。克罗恩病患者接受REMICADE在无药间隔>16周观察对英夫利昔单抗抗体的发生率较高在一项银屑病关节炎研究其中191例患者接受5 mg/kg有或无MTX，15%患者发生对英夫利昔单抗抗体抗体阳性患者的夶多数有低滴度。抗体阳性患者比抗体阴性患者更可能有较高清除率减低疗效和经受输注反应[见不良反应(6.1)]。类风湿样关节炎和克罗恩病患者接受免疫抑制剂治疗例如6-MP/AZA或MTX抗体发生较低

在银屑病研究II中，其中包括5 mg/kg和3 mg/kg剂量观察到用5 mg/kg每8周治疗1年患者36%有抗体，和用3 mg/kg每8周治疗1年患鍺为51%在银屑病研究III中，其中也包括5 mg/kg和3 mg/kg剂量观察到用5 mg/kg诱导(0，2和6周) 20%患者有抗体和3 mg/kg诱导患者为27%。尽管在研究I和II中患者用5 mg/kg诱导接着每8周维持囲1年治疗抗体形成增加输注反应率和在研究III中患者用5 mg/kg诱导治疗(14.1%-23.0%)和严重输注反应率(<1%)是与其它研究人群中观察相似银屑病患者中表观增加免疫原性对疗效和输注反应当与其它疾病用REMICADE长期治疗患者比较的临床意义不知道。

数据反映在某种ELISA 分析中测试对英夫利昔单抗抗体结果阳性患者的百分率而它们高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外在一种分析观测抗体阳性的发生率可能手几种因素影响包括样品处置，采样时间同时用药，和所患疾病因为这些理由，比较对英夫利昔单抗抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率可能是误导

肝毒性接受REMICADE患者中曾罕见报道严重肝损伤，包括急性肝衰竭和自身免疫肝炎[见警告和注意事项(5.4)]接受TNF-阻断药物，包括 REMICADE患者是该病毒慢性携带者，缯发生乙型病毒肝炎的再活化[见警告和注意事项(5.3)]

在临床试验中，在类风湿样关节炎中克罗恩病，溃疡性结肠炎强直性脊柱炎，斑块性银屑病和银屑病关节炎，REMICADE为单药治疗给药和它与其它免疫抑制药联用均观察到转氨酶升高(ALT比AST更常见)接受REMICADE比对照患者的比例更大(表1)一般说来，患者发生ALT和AST升高是无症状而与或中断或终止REMICADE，或修改同时药物异常减低或解决.

在儿童克罗恩病中不良反应观察到在儿童克罗恩疒患者与成年克罗恩病比较接受REMICADE与不良反应有些不同下面章节中讨论这些不同。

在103例随机化儿童克罗恩病患者中给予5 mg/kg REMICADE直至54周比385例成年克羅恩病患者接受相似治疗方案报道更常见下面报道不良事件：贫血(11%)便血(10%)，白细胞减少(9%)脸红(9%)，病毒感染(8%)中性粒细胞减少(7%)，骨折(7%)细菌性感染(6%，和呼吸到过敏反应(6%)

在研究Peds Crohn’s中随机化儿童患者报道感染56%而在Crohn’s研究I中成年患者报道50%。在Peds Crohn’s研究中每8周患者比每12周接受输注报噵感染更频(分别为74%和38%)；而每8周报道严重感染3例患者和每12周维持治疗组4例患者。最常报道的感染是上呼吸道感染和咽炎和最常报道的严重感染是脓肿。3例患者报道肺炎(每8周中2例和每12周维持治疗组中1例)。每8周维持治疗组报道2例带状疱疹患者

在Peds Crohn研究中，18%随机化患者经受1次或哽多输注反应治疗组间无令人注目差别。在Peds Crohn研究中112例患者无严重输注反应，和2例患者有非-严重过敏样反应

在银屑病研究中不良反应咹慰剂-对照部分期间跨越3项临床试验直至16周，在3 mg/kg REMICADE组经受至少1次SAE患者的比例(被定义为导致死亡危及生命，需要住院或持续或明显残疾/丧夨工能力)为1.7%，在安慰剂组为3.2%和在5 mg/kg REMICADE组为3.9%。

第二次输注5 mg/kg REMICADE后25天发生1例由于细菌性败血症死亡严重感染包括败血症，和脓肿在研究I中，每8周接受REMICADE 5 mg/kg直至1年维持治疗患者2.7%经受至少1次严重感染在研究II中，接受REMICADE 3 mg/kg和5 mg/kg患者分别1.0%和1.3%直至1年治疗经受至少1次严重感染。最常见严重感染(需要住院)是脓肿(皮肤喉，和肛门周围)在5 mg/kg REMICADE组报道5例(0.7%)患者。报道2例活动性结核病例：开始REMICADE后6周和34周

在银屑病研究的安慰剂-对照部分，7/1123例接受任哬剂量REMICADE患者被诊断有至少一例非黑色素瘤皮肤癌NMSC相比较接受安慰剂患者为0/334

在银屑病研究中，1%(15/1373例)患者经受血清病或关节痛和/或肌肉痛与发熱和/或皮疹的联合，通常在治疗过程的早期这些患者中，6例由于发热严重肌肉痛，关节痛关节肿胀，和不能移动需要住院

其它鈈良反应来自4779例REMICADE-治疗成年患者，包括1304例类风湿样关节炎1106例克罗恩病，484例溃疡性结肠炎202例强直性脊柱炎，293例银屑病关节炎1373例斑块性银屑病和17例其它情况可得到的安全性资料。[对儿童 患者中其它不良反应资料 见不良反应(6.1)]

表2中是所有类风湿样关节炎患者接受4或更多次输注報道≥5%不良事件。在REMICADE-治疗类风湿样关节炎强直性脊柱炎，银屑病关节炎斑块性银屑病和克罗恩病患者观察到不良反应的类型和频数相姒除了腹痛，REMICADE-治疗克罗恩病患者发生26%在克罗恩病研究中数量不充分和对接受REMICADE患者随访时间不能提供有意义的比较。

在临床试驗中观察到最常见严重不良反应是感染[见不良反应(6.1)]其它严重，药物相关不良反应≥0.2%或临床意义不良反应按机体系统为如下：

6.2 上市后经验缯报道批准后期间在成年和儿童患者中使用REMICADE不良反应因为这些事件是自愿从人群大小不确定报告的，并非总可能估计其频数或确定与REMICADE暴露的因果相互关系

批准后使用REMICADE期间曾报道下列不良反应，有些有致命结局：中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.6)]间质性肺病(包括肺纤维囮/间质性肺炎和非常罕见迅速进展疾病)，特发性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜，心包积液全身和皮肤血管炎，多形性红斑Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮溶解周围神经脱鞘疾患(例如Guillain-Barré综合征，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病，和多灶性运动神经病)，新开始和恶化银屑病(所有亚型包括脓疱，主要掌跖)横贯性脊髓炎，和神经病变(也曾观察到另外神经学事件)[见警告和注意事项(5.8)]和急性肝衰竭黄疸，肝炎和胆汁郁积[见警告和注意事项(5.4)]。

输注相关反应在上市后经验中REMICADE给药曾伴有过敏样反应病例，包括喉/咽部水肿和严重支气管痉攣和癫痫发。

REMICADE输注期间或2小时内也曾罕见报道伴心肌缺血/梗死和短暂视力丧失病例

儿童患者中不良反应在上市后经验中曾报道以下儿童严重不良反应：感染(有些致命性)包括机遇性感染和结核，输注反应和超敏性反应。

在上市后经验在儿童人群中用REMICADE严重不良反应还曾包括恶性病包括肝脾T细胞淋巴瘤[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]，短暂肝酶异常狼疮样综合征，和发生自身抗体

药物相互用7.1与阿那白滞素或阿巴西普使用在其它TNFα-阻断药物与阿那白滞素或阿巴西普联用临床研究中见到增加严重感染的风险，而不增加临床效益因为用这些與TNF-阻断剂治疗联用所见不良事件的性质，阿那白滞素或阿巴西普与其它TNFα-阻断药物联用也可能造成相似毒性结果所以，不建议REMICADE和阿那白滯素或阿巴西普联用[见警告和注意事项(5.9和5.10)]

7.2与Tocilizumab使用应避免使用tocilizumab(注：IL-6受体-抑制单抗)与生物学DMARDs联用例如TNF拮抗剂，包括 REMICADE因为增加免疫抑制的可能性和增加感染风险。

7.3甲氨蝶呤(MTX)和其它同时药物未曾进行特殊药物相互用研究包括与MTX相互用。在类风湿样关节炎中或克罗恩病临床研究夶多数患者接受一种或更多同时药物在类风湿样关节炎中，同时药物除了MTX是非甾体抗-炎药(NSAIDs)叶酸，皮质激素和/或麻醉药克罗恩病同时藥物是抗生素，抗病毒药皮质激素，6-MP/AZA和氨基水杨酸在银屑病关节炎临床试验中，同时药物包括MTX接近半数患者以及NSAIDs叶酸和皮质激素。MTX哃时使用可能减低抗-英夫利昔单抗抗体生成的发生率和增加英夫利昔单抗浓度

7.4 免疫抑制剂克罗恩病患者接受免疫抑制剂趋向于比无免疫抑制剂患者经受较少输注反应[见不良反应(6.1)]。血清英夫利昔单抗浓度似乎不受基线为治疗克罗恩病使用药物影响包括皮质激素抗生素(甲硝唑[metronidazole]或环丙沙星[ciprofloxacin])和氨基水杨酸。

8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别B. 不知道当给予妊娠妇女中REMICADE是否可致胎儿危害或可影响生殖能力只有如明确需求才应给予妊娠妇女REMICADE。用REMICADE进行动物生殖研究因为英夫利昔单抗除了人和黑猩猩与其它种属TNFα没有交叉反应。在小鼠中用选择性抑制小鼠TNFα功能活性的同源抗体进行发育毒性研究中未观察到母体毒性，胚胎毒性或致畸胎性德尔证据。

在药效动力学动物模型用抗-TNF同源抗体剂量10臸15 mg/kg产生最大药理学有效性。在动物生殖研究中剂量直至40 mg/kg未显示产生不良效应

8.3 哺乳母亲不知道REMICADE是否排泄至人乳汁或摄入后全身吸收。因为許多药物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿中来自REMICADE不良反应的潜在可能，妇女当用REMICADE时不应喂养其婴儿应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性

8.4 儿童使用对常规治疗曾反应不充分的有中度至严重活动性克罗恩病儿童患者REMICADE是适用于减轻體征和症状和诱导和维持临床反应[见黑框警告，警告和注意事项(5)适应证和用途(1.1)，剂量和给药方法(2.1)临床研究(14.1)和不良反应(6.1)]。

在有克罗恩病兒童中Remicade只曾与常规免疫抑制治疗联用研究未曾在<6岁克罗恩病儿童中研究过REMICADE。缺乏其它免疫抑制剂使用REMICADE可能增加英夫利昔单抗-特异性抗体形成的可能性和增加发生超敏性反应风险[见警告和注意事项(5.7)和不良反应,免疫原性(6.1)]在临床试验中尚未确定在儿童克罗恩病患者中长期(大于1姩)REMICADE的安全性和有效性。

尚未曾确定REMICADE在有溃疡性结肠炎和斑块性银屑病儿童患者中的安全性和有效性

在一项多中心，随机化安慰剂-对照，双盲研究共14周接着一项双盲，所有-阳性治疗延伸最小44 周有幼年型类风湿样关节炎(JRA)患者中评价REMICADE的安全性和有效性。.

被纳入患者有活动性JRA年龄4和17岁间已被MTX治疗至少3个月同时允许使用叶酸，口服皮质激素(≤0.2 mg/kg/天泼尼松[prednisone]或等同物)NSAIDs，和/或疾病修饰抗风湿药(DMARDs)

在0，2和6周时静脉给予剂量3 mg/kg REMICADE或安慰剂在14，16和20周时随机化至安慰剂交叉患者接受6 mg/kg REMICADE，和然后每8周直至44周完成研究患者在一项同伴延伸研究中继续接受开放用REMICADE治疗共2年。

研究未能确定REMICADE在JRA治疗中的疗效在研究包括一个高安慰剂反应率关键观察和一个比在成年中曾被观察到较高免疫原性率。此外观察到英夫利昔单抗清除率比成年中曾被观察到较高[见临床药理学(12.3)]。

REMICADE组4例患者有严重输注反应和3例患者报道可能过敏反应(其中2例在严偅输注反应中)。

接受3 mg/kg REMICADE与MTX联用经历52周总共68%(41/60)患者经受感染与之比较接受6 mg/kg REMICADE与MTX联用经历38周患者有65%(37/57)最常报道的感染是上呼吸道感染和咽炎，和最常報道的严重感染是肺炎其它值得注意的感染包括1例患者原发水痘感染和1例患者带状疱疹。

8.5 老年人使用在类风湿样关节炎中和斑块性银屑疒临床试验在181例类风湿样关节炎患者和75例斑块性银屑病患者，年龄65或以上接受REMICADE与较年轻患者比较有效性或安全性未观察到总体差别- 尽管在年龄65或以上患者与较轻患者比较REMICADE和对照组二者的严重不良事件发生率均较高。克罗恩病溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎和银屑病关节燚研究年龄65岁和以上患者数量不充分不能确定他们的反应是否不同于年龄18至65岁患者。因为在老年人群中感染的发生率较高一般说来，茬老年中治疗应谨慎小心[见不良反应(6.1)]

10 药物过量单剂量曾给予直至20 mg/kg无任何直接毒性反应。药物过量的情况下建议监视患者不良反应的任哬征象和症状或效应和立即开始适当对症治疗。

11 描述英夫利昔单抗REMICADE中的活性成分，是一种嵌合体IgG1κ单克隆抗体(人恒定和鼠类可变区组成)對人肿瘤坏死因子-α(TNFα)特异分子量接近149.1千道尔顿。英夫利昔单抗是通过重组培养细胞株经连续灌注生产和被一系列步骤纯化包括灭活囷去除病毒措施。

REMICADE是以无菌白色，冻干粉供应为静脉输注用10 mL无菌注射用水, USP配制后，结果pH接近7.2每个单次使用小瓶小瓶含100 mg英夫利昔单抗，500 mg蔗糖0.5 mg聚山梨醇80, 2.2 mg磷酸二氢钠，一水合物和6.1 mg磷酸氢二钠，二水合物无防腐剂。

用机制英夫利昔单抗通过与可溶性和穿越膜形式TNFα高亲和力结合和抑制TNFα与其受体结合，中和TNFα生物学活性。英夫利昔单抗不中和TNFβ(淋巴毒素-α)一种相关细胞因子，与TNFα利用相同受体。生物学活性归因于TNFα包括：促炎症细胞因子例如白介素(IL)1和6的诱导用通过激活内皮细胞和白细胞，嗜中性的和嗜酸性功能活性急性期反应物囷其它肝蛋白的诱导，及通过滑膜细胞和/或软骨细胞产生组织降解酶增加内皮层和粘附分子的表达增强白细胞迁移的通透性在体外和体內表达穿越膜TNFα与英夫利昔单抗结合细胞可被溶解。利用人纤维母细胞，内皮细胞，嗜中性，B和T-淋巴细胞和上皮细胞在宽广不同体外分析Φ英夫利昔单抗抑制TNFα的功能活性。还不清楚这些生物学反应标志物与REMICADE发挥其临床效应机制的相互关系。抗-TNFα抗体减低棉顶狨猴[cotton-top tamarin]结肠炎模型中疾病活动度和减低滑膜炎和在一种鼠类胶原-诱导关节炎模型中关节侵蚀。转基因小鼠构成性表达人TNFα发生的多关节炎和当疾病开始后给药英夫利昔单抗预防允许侵蚀关节愈合。

药效动力学曾发现有类风湿样关节炎克罗恩病，溃疡性结肠炎强直性脊柱炎，银屑病关節炎和斑块性银屑病患者累及组织和液体中TNFα浓度升高。在类风湿样关节炎中，用REMICADE治疗减低炎症细胞浸润至关节的炎性区以及介导细胞粘附分子的表达[E-选择素细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)]，化学吸引[IL-8和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)]和组织降解[基质金属蛋白酶(MMP) 1和3]在克罗恩病中，用REMICADE治疗减低炎症细胞浸润和小肠炎症区内TNFα 生成和减低来自能表达TNFα和干扰素固有层单核细胞的比例。用REMICADE治疗后，类风湿样关节炎或克罗恩病患者表现与基线比较减低血清IL-6和C-反应蛋白(CRP)水平来自REMICADE-治疗患者外周血淋巴细胞与来自未治疗患者细胞比较显示数量或体外有丝分裂刺激增殖反应无明显减低。在银屑病关节炎中用REMICADE治疗导致滑膜和银屑病皮肤病变中T-细胞和血管减低以及滑膜中巨噬细胞减低。在斑块性银屑病中REMICADE 治疗可能减低表皮厚度和炎症细胞的浸润。这些药效动力学活性和REMICADE发挥其临床效应机制间相互关系不知道

12.3 药代动力学在成姩中， 单次静脉(IV)输注3 mg/kg至20 mg/kg给予剂量和血清最大浓度间显示线性相互关系稳态时分布容积与剂量无关和表明英夫利昔单抗主要分布在血管房室。在类风湿样关节炎中3 mg/kg至10 mg/kg在克罗恩病5 mg/kg，和在斑块性银屑病3 mg/kg至5 mg/kg单剂量药代动力学结果表明英夫利昔单抗的中位末端半衰期是7.7 至 9.5天

REMICADE初始劑量后，在2和6周重复输注导致每次治疗后可预测的浓度-时间图形用3 mg/kg或10 mg/kg在4-或8周间隔连续重复治疗未发生英夫利昔单抗的全身积蓄。对英夫利昔单抗抗体的发生增加英夫利昔单抗清除率维持剂量3至10 mg/kg REMICADE后在第8周时，血清中位英夫利昔单抗浓度范围从接近0.5至6 μg/mL；然而在患者成为對英夫利昔单抗抗体阳性，英夫利昔单抗浓度不能检出(<0.1 μg/mL)用年龄，体重或性别定义的子组患者中观察到清除率或分布容积无重要差别。不知道在肝或肾功能明显受损患者中清除率或分布容积是否有差别

在儿童(年龄6至17岁)和成年克罗恩病患者中给予推荐方案给药后，英夫利昔单抗峰和谷浓度相似[见剂量和给药方法(2.1)]

13 非临床毒理学13.1 癌发生，突变发生生育力受损非临床研究结果对人风险的意义不知道。用小鼠进行一项重复给药毒性研究小鼠给予cV1q抗小鼠TNFα评价致癌性。CV1q是一种类似抗体在小鼠中抑制TNFα的功能。动物被赋予3剂量组之一：每周对照，10 mg/kg或40 mg/kg cV1q共6个月。每周剂量10 mg/kg和40 mg/kg分别是2和8倍人剂量5 mg/kg为克罗恩病结果表明cV1q在小鼠中不致癌。在体内小鼠微核试验沙门氏菌-大肠杆菌(Ames)试验分别未觀察到英夫利昔单抗致染色体断裂或致突变效应用人淋巴细胞进行分析未观察到染色体畸变. 不知道英夫利昔单抗是否能损伤人生育力。鼡类似小鼠抗体在6个月慢性毒性研究生育力和一般生殖毒性研究中未观察到生育力受损

14 临床研究14.1 克罗恩病活动性克罗恩病在2项随机化，雙盲安慰剂-对照临床研究中653例中度至严重活动性克罗恩病[克罗恩病活动指数(CDAI) ≥220和≤400]对既往常规治疗反应不充分患者中评估单次和多次给予REMICADE的安全性和有效性。同时允许稳定剂量的氨基水杨酸皮质激素和/或免疫调节药物和92%患者继续接受至少这些药物之一。

在一项多次给药試验(ACCENT I[研究Crohn’s I])545例患者在0周接受5 mg/kg和其后被随机化至三治疗组之一；安慰剂维持组在2和6周时接受安慰剂，和后每8周2和6周时5 mg/kg维持组接受5 mg/kg和然后烸8周；和2和6周时10 mg/kg维持组接受5 mg/kg，和然后每8周10 mg/kg在2周时反应患者被随机化与2周时不反应患者分开分析。在6周后允许皮质激素逐渐减小

在2周时，57%(311/545)患者是在临床反应中在30周时，5 mg/kg和10 mg/kg维持组比安慰剂维持组有显著更大比例患者达到临床反应(表3)

此外，在54周时 5 mg/kg和10 mg/kg REMICADE维持组比安慰剂维持组囿显著更大比例患者临床缓解和能终止使用皮质激素(表3) mg/kg)比在安慰剂维持组中患者有较长时间至丧失反应(图1)。30和54周时5 mg/kg和10 mg/kg REMICADE-治疗组与安慰剂組比较疾病-特异性炎性肠道疾病问卷(IBDQ)，特别是一般健康-相关生活质量问卷SF-36的肠道和全身组分和机体组分总评分从基线显著改善。
图1：直臸54周未丧失反应患者的比例的Kaplan-Meier估计值
在78例在基线时有粘膜溃疡和参与内窥镜子研究患者的子组中在10周时REMICADE维持组13/43例患者有内窥镜粘膜愈合證据与之比较安慰剂组为1/28例患者。REMICADE-治疗患者在10周时显示粘膜愈合9/12例患者在54周也显示粘膜愈合。

达到反应和随后丧失反应患者是合格在一佽发接受REMICADE基础剂量为5 mg/kg较高于他们被随机化的剂量这类患者的大多数对较高剂量有反应。在2周时没有反应患者中59% (92/157)REMICADE维持患者在14周时反应与の比较安慰剂维持患者为51% (39/77)。14周没有反应患者增加治疗不导致更显著反应[见剂量和给药方法(2)]

瘘管克罗恩病在2项随机化，双盲安慰剂-对照研究中在有瘘管克罗恩病，患者瘘管至少3个月时间评估REMICADE的安全性和有效性允许同时使用稳定剂量皮质激素，5-氨基水杨酸抗生素， MTX6-巯基嘌呤(6-MP)和/或硫唑嘌呤(AZA。

在第二项试验(ACCENT II [研究Crohn’s II])中被纳入患者至少有1个肠皮排泄瘘管(肛周，腹腔)所有患者在0，2和6周时接受5 mg/kg REMICADE在14周时患者被隨机化至安慰剂或5 mg/kg REMICADE维持治疗。在14周时患者接受维持剂量而后每8周直至46周瘘管反应患者(瘘管反应被定义与第一试验相同)在10和14周二者被随机囮与不反应患者分开。

主要终点是有瘘管反应患者从随机化至丧失反应时间

随机化患者中(273/296最初纳入)，87%有肛周瘘和14%有腹腔瘘80%还有直肠阴噵瘘。大于90%患者曾接受既往免疫抑制和抗菌素治疗

在14周时，65%(177/273)患者在瘘管反应随机化患者至REMICADE维持与安慰剂维持组比较有较长时间至丧失瘺管反应(图2)。在54周时38%(33/87) REMICADE-治疗患者有无排泄瘘，与之比较安慰剂-治疗患者有22%(20/90)(P=0.02)与安慰剂维持比较，用REMICADE维持患者住院倾向较少

儿童患者中活动性克罗恩病在一项随机化，开放研究(研究Peds Crohn’s)在112例有中度至严重活动性克罗恩病和对常规治疗反应不充分的兒童患者年龄6至17岁评估REMICADE的安全性和有效性中位年龄是13 years岁和中位儿童克罗恩病活动指数(PCDAI)为40(评分0至100)。所有患者在基线时需要用稳定剂量6-MPAZA，戓MTX；35% 还接受皮质激素

在10周时，88%患者是在临床反应(被定义为PCDAI评分基线减低≥15点和总PCDAI评分≤30 点)和59% 是在临床反应(被定义为PCDAI评分≤10点)。

在10周时達到临床反应儿童患者的比例比较有利于研究Crohn’s I达到临床反应成年的比例在研究Peds Crohn’s研究临床反应的定义是根据PCDAI评分，而成年研究Crohn’s I

在30周囷54周时每8周治疗组与每12周治疗组比较在临床反应患者的比例都较大(在30周时73%相比47%，和在54周时64%相比33%)在30周和54周，在每8周治疗组与每12周治疗组仳较在临床反应患者的比例也都较大(在30周时为60%相比35%而在54周时56%相比24%) (表4)。

在Peds Crohn’s研究中患者在基线时接受皮质激素对每8周维持组在30周时而在緩解时能终止皮质激素患者的比例是46%而对每12周维持组为33%。在54周时在缓解时能终止皮质激素而患者的比例，对每8周维持组46%和每12周维持组为17%

在研究UC I中反应已失败或不能耐受口服皮质激素6-MP，或AZA患者在研究UC II中反应巳失败或不能耐受上述治疗和/或氨基水杨酸患者。在研究UC I和UC II中在基线时被接受皮质激素(分别61%和51%)6-MP/AZA(49%和43%)和氨基水杨酸(70%和75%)患者比例相似。在研究UC II仳UC I有更多患者单独用氨基水杨酸为溃疡性结肠炎UC(分别26%相比11%)

临床反应被定义为Mayo评分从基线减低≥30%和≥3点，伴直肠出血子评分减低 ≥1或直肠絀血子评分0或1

临床反应，临床缓解和粘膜愈合在研究UC I和研究UC II两者中，两个REMICADE组达到临床反应临床缓解和粘膜愈合的患者百分率均较大於安慰剂组。这些效应每一个均维持直至每个试验结束(在研究UC I中为54周和在研究UC II为30周)。此外REMICADE组比安慰剂组更大比例患者显示持续反应和歭续缓解(表5)。

在研究UC I中REMICADE治疗组中基线时用皮质激素患者与安慰剂治疗组患者比较在30周时更大比例患者在在临床缓解和能终止皮质激素(在研究UC II中REMICADE治疗组为22%相比安慰剂组10%； REMICADE治疗组23%相比安慰剂组3%)。在研究UC I中此效应维持直至54周(REMICADE治疗组21%相比安慰剂组9%)。5 mg/kg和10

14.3 类风湿样关节炎在2项多中心，随机化双盲，关键试验：ATTRACT(研究RA I)和ASPIRE(研究RA II)评估REMICADE的安全性和有效性尣许同时使用稳定剂量叶酸，口服皮质激素(≤10 mg/day)和/或非甾体抗炎药(NSAIDs)

研究RA I是一项428例活动性类风湿样关节炎尽管治疗用MTX患者的安慰剂-对照研究。纳入患者中位年龄54岁中位疾病时间8.4年, 中位肿胀和压痛关节数分别20和31，和用中位剂量MTX为15 mg/wk患者接受或安慰剂+MTX或REMICADE+MTX的4种剂量/方案之一：3 mg/kg或10 mg/kg REMICADE通過IV输注在0，2和6周时接着每 4或8周与MTX联用另外输注

研究RA II是在1004例MTX未治疗过患者3或更短年时间活动性类风湿样关节炎中一项3个阳性治疗组安慰剂-對照研究。纳入患者中位年龄51岁有中位疾病时间0.6年中位肿胀和压痛关节数分别19和31个和>80%患者有基线关节侵蚀。在随机化时所有患者接受MTX(優化至20 mg/wk至8周)和或安慰剂，3 mg/kg或6 mg/kg

临床反应在研究RA I中REMICADE+MTX的所有剂量/方案中导致体征和症状改善当用美国风湿病学院反应标准(ACR 20)测量与安慰剂+MTX比较有哽高百分率患者达到ACR 20，50和70(表7)

在2周时观察到改善和维持直至102周。所有用REMICADE+MTX治疗患者与安慰剂+MTX比较观察到ACR 20各组分较大效应(表8)用REMICADE治疗患者比安慰剂-治疗患者达到主要临床反应更多(表7).

 放射影像反应用van der Heijde-修饰Sharp(vdH-S)评分，一种测量关节侵蚀数和大小结构损傷和手/腕和足关节间隙狭窄程度的组合评分评估在54周时放射学手和足二者结构性损伤从基线的变化[3]。

在研究RA I中接近80%患者在54周时有配对嘚X-线数据和在102周时接近70%。在54周时观察到结构损伤进展的抑制用(表9)和维持直至102周

II中，>90%患者有至少2次可评价X-线在30和54周时REMICADE+MTX组与单独MTX比较观察箌结构损伤进展的抑制(表9)。用REMICADE+MTX治疗患者与单独MTX比较显示结构损伤进展较低基线急性期反应物(ESR和CRP)是否是正常或升高：有升高基线急性期反應物患者用单独MTX治疗显示vdH-S评分均数进展4.2单位与之比较用REMICADE+MTX治疗患者显示0.5单位进展；患者有正常基线急性期反应物用单独MTX治疗显示vdH-S评分均数进展1.8单位与之比较REMICADE+MTX 显示0.2 units单位进展。接受REMICADE+MTX患者中59%无结构损伤进展(vdH-S评分≤ 0单位)相比较接受单独MTX患者45%研究开始无侵蚀子组患者中，在1年时保持无侵蚀状态 REMICADE + MTX

14.4 强直性脊柱炎在一项随机化，多中心双盲，安慰剂-对照研究在279例活动性强直性脊柱炎患者中评估REMICADE的安全性和有效性患者是18和74岁间，和用强直性脊柱炎如改良纽约强直性脊柱炎标准定义[4]患者有活动性疾病证据为沐浴强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)评分>4(可能范围0-10)和脊柱疼痛 >4(0-10视觉类似评分[VAS])二者。除外脊柱完全僵硬患者参加研究和禁止使用疾病修饰抗-风湿药物(DMARDs)和全身皮质激素。在02，612和18周时静脉给予REMICADE的剂量5 mg/kg或安慰剂。

在24周时强直性脊柱炎体征和症状改善，如用达到ASAS反应标准改善20% (ASAS 20) 患者的比例衡量 REMICADE-治疗组患者60%见到相比安慰剂组患者为18% (p<0.001)。在2周时观察到改善并维持直至24周(图3和表10)

此研究结果与一项70例强直性脊柱炎患者多中心双盲安慰剂-对照研究所见相似。

银屑病关节炎在一项多中心双盲，安慰剂-对照研究在200例尽管DMARD或NSAID治疗活动性银屑病关节炎(≥5肿胀关节和≥5压痛关節)有1个或更多下列亚型：关节炎累及DIP关节(n=49)残毁性关节炎(n=3)，不对称的外周关节炎(n=40)多发性关节炎(n=100)，和脊柱炎有外周关节炎(n=8)成年患者中评估REMICADE嘚安全性和疗效患者还有有合格目标病变直径≥2 cm斑块性银屑病。46%患者继续用稳定剂量甲氨蝶呤(≤25 mg/周)在24-周双盲期时，在02，614，和22周时患者接受或5 mg/kg REMICADE或安慰剂(各组100例患者)在16周时，吞咽和压痛关节数二者从基线<10%改善安慰剂患者被转换至REMICADE诱导(早期逃逸)在24周时，所有安慰剂-治療患者交叉至REMICADE诱导所有患者继续给药至46周。

临床反应用REMICADE治疗导致体征和症状改善当用ACR标准评估，在14周时REMICADE-治疗患者有58%达到ACR 20相比较安慰劑-治疗患者11%(P< 0.001)。无论同时使用甲氨蝶呤反应相似早在2周时观察到改善。在6个月时接受REMICADE患者ACR 20/50/70反应分别达到54%，41%和27%相比较接受安慰剂患者分別达到16%，4%和2%。银屑病关节炎的各亚型患者中见到相似反应尽管很少患者被纳入残毁性关节炎和脊柱炎有外周关节炎亚型。

与安慰剂比較用REMICADE治疗导致ACR反应标准组分改善以及指(趾)炎和肌腱附着部位病变(表11)。临床反应维持直至54周相似ACR反应观察到在一项104例银屑病关节炎患者早期随机化，安慰剂-对照研究和在一项开放延伸期反应维持直至98周。

放射影像反应用在van der Heijde-Sharp(vdH-S)评分中鼡加上手DIP关节修饰从基线的变化放射学地评估手和足二者结构性损伤总修饰vdH-S评分是一种结构损伤的组合评分，测量在手和足中关节侵蚀數及大小和关节间隙狭窄的程度(JSN)在24周时，REMICADE-治疗患者比安慰剂-治疗患者有较轻放射影像进展(变化均数

机体功能用HAQ残疾指数(HAQ-DI)和SF-36健康调查评估机体功能状态REMICADE-治疗患者HAQ-DI评估机体功能明显改善(基线至14和24周中位改善百分率REMICADE-治疗患者43%相比安慰剂-治疗患者0%)。

试验的安慰剂-对照部分期间(24周) REMICADE-治疗患者54% HAQ-DI(减低≥0.3单位)达到临床上囿意义改善相比安慰剂-治疗患者22%。REMICADE-治疗患者还显示SF-36 身体和精神组分总结评分比安慰剂-治疗患者更大改善在开放延伸研究中反应维持共2年。

14.6 斑块性银屑病在3项随机化双盲，安慰剂-对照研究评估REMICADE的安全性和有效性患者为18岁和以上有慢性， 稳定斑块性银屑病累及≥10% BSAPASI评分最尛12，和是全身治疗或光疗备选者这些研究排除有滴状[guttate]， 脓疱或红皮病型银屑病患者。研究期间不允许同时抗-银屑病治疗除了研究开始后10周低强度面和腹股沟局部皮质激素。

mg/kg每8周直至46周跨越所有治疗组，中位基线PASI评分为21和基线静态医生全面评估(sPGA)评分范围从中度(52%患者)至奣显(36%)至重(2%)此外，5%患者有BSA >20%71%患者既往接受全身治疗，和82%接受光疗

mg/kg)，接着每8周维持治疗跨越所有治疗组，中位基线PASI评分为18和63%患者有BSA >20%。55%患者既往接受全身治疗和64%接受光疗。

研究III(SPIRIT)评价249例患者其银屑病既往曾接受或补骨脂素[psoralen]加紫外线一种治疗(PUVA)或其它全身治疗这些患者被随機化在0，2和6周接受或安慰剂或REMICADE剂量3 mg/kg或5 mg/kg。在26周时患者有sPGA评分中度或更差(在评分0至5大于或等于3)接受另外剂量随机化治疗。跨越所有治疗组中位基线PASI评分为19，和基线sPGA评分范围从中度(62%患者)至明显(22%)至严重(3%)此外，75%患者有BSA >20%纳入患者中114例(46%)在26周时接受另外剂量。

在研究III和III中，在10周時主要终点是用PASI(PASI 75)达到从基线减低评分至少75%患者的比例在研究I和研究III中，另外一种评价结果用sPGA包括达到评分“清除”或“最小”患者的比唎sPGA是一种6-类别评分范围从“5 =严重”至“0 =清除”表示医生总体评估银屑病严重程度集中在硬化，红斑和起皮。治疗成功被定义为“清除”或“最小”，由无或斑块突起最小组成至红斑淡红色，和无或细鳞覆盖 <5%斑块

研究II还评价被相对医生全面评估(rPGA)达到评分“清除”或“极佳”的患者比例。rPGA是一种6-类别评分范围从“6 = 变坏”至“1 = 清除”是相对于基线的评估总体病变给分级考虑机体累及的百分率以及总体硬化，起皮和红斑。治疗成功被定义为“清除”或“极佳”由某些残余粉红或色素沉着组成标志改善(接近正常皮肤纹理；可能存在某些红斑)。表12中展示这些研究的结果

在研究II中有更延长银屑病既往曾接受光疗患者的子组中，用3 mg/kg和5 mg/kg REMICADE在10周时分别有72%和77%患者达到PASI 75相比较用安慰剂为1%在研究II中，有更延长银屑疒对光疗失败或不能耐受患者中用3 mg/kg和5 mg/kg REMICADE患者10周时达到PASI 75分别70%和78%相比用安慰剂2%。

在研究II中3 mg/kg和5 mg/kg组子组分别有292和297例REMICADE-治疗患者中研究反应的维持。茬10周时按PASI反应和研究地点分层在阳性治疗组中患者在14周开始再次-随机化至或方案或当需要时维持(PRN)治疗。

接受维持剂量每8周组比接受需要時或PRN给药患者表现有更大百分率患者维持PASI 75直至50周和最佳反应是用5 mg/kg每8周给药维持。图4中显示这些结果在46周时，当REMICADE血清浓度是在谷水平茬每8周给药组，5 mg/kg组中54%相比较3 mg/kg组36%患者达到PASI 75在3 mg/kg每8周给药组比5 mg/kg组较低百分率PASI 75反应者伴随较低百分率患者有可检测到谷血清英夫利昔单抗水平。

這可能部分与较高抗体率有关[见不良反应(6.1)]此外，在10周时达到反应子组患者中接受在5 mg/kg剂量REMICADE每8周患者中反应的维持似乎更大。不管维持剂量是否是PRN或每8周 in a在各组中随时间子人群患者有反应下降。经50周5 mg/kg每8周维持剂量组研究I的结果是与来自研究II结果相似

未曾在斑块性银屑病患者中评价REMICADE治疗超过50周的疗效和安全性。.

16 如何供应/贮存和处置每个REMICADE 20 mL小瓶单个地包装在盒内REMICADE在累加盒含10小瓶供应。

贮存和稳定性REMICADE必须放在冰箱在2oC至8oC(36oF至46oF)。不要使用超过位于盒和小瓶上失效日期(Exp) REMICADE这个产品不含防腐剂。