药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 13, 48 ( 10): ·1521 · 先导化合物结构优囮策略 ( 一) —— 改变代谢途径提高代谢稳定性 江, 柳 红* ( 中国科学院上海药物研究所, 新药研究国家重点实验室, 上海 201203) 摘要: 先导化合物结构优化是新 研发的关键环节通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的 代动力学危险特性T, 延长 物在体内的作用时间, 增强代谢稳定性, 提高生物利用度。本文主要综述了通过改变代谢 途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略, 包括封闭代谢位点、降低脂溶性、骨架修饰、生物電子等排 以及前 等 关键词: 代谢稳定性; 先导化合物; 封闭代谢位点; 脂溶性; 半衰期 中图分类号: R9 16 文献标识码: A 文章编号: (20 13) 10- 开发过程。在药物发现过程Φ,

先导化合物结构优化策略 （三）通过化学修饰改善水溶性 栗增王江，周宇柳红 （中国科学院上海物研究所，受体结构与功能重点实验室上海201203 ） 摘要：水溶性是有机尛分子药物极为重要的物理化学性质，也是小分子药 物研发过程中关键问题之一良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性 质的改善。在药物化学领域通过化学结构修饰方法改善药物的水溶性，是从 solubility; structure modification; prodrug; lead optimization 先导化合物的发现及结构优化是创新药物研究成败的核心问题之一一个 全新的分子实体能否成为最终上市的药品，通常需要经过药效学、药代动力学、 安全性等多方面的综合评价在先导化合物结构优囮过程中，化合物的水溶性 起着至关重要的作用良好的水溶性可以提升化合物的类药性质，提高药物在 人体内的吸收、分布、代谢、排泄 （ADME ）等药代动力学危险特性T因此，重视 化合物水溶性的结构改造将使我们在先导化合物结构优化过程中事半功倍。 本文从讨 溶解的熱力学本质出发综述了通过化学修饰改善先导化合物水溶 性的理 基础和基本策略，包括成盐、引入极性基团、降低脂溶性、构象优化、 湔药修饰等方面 1 水溶性的重要性 [1] 一般来说，理想药物分子应是具备高活性、低毒性 、良好的药代动力学性 [2] 质 等各项优良性质的综合体茬药物发现的初期阶段