ＫＩＳ一１基因抑制肿瘤转移的机制研究Ｓ
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维普资讯http://www.cqvip.com&&&&中国煤炭工业医学杂志２００７年７第１月０卷第７期&&&&?&&&&７４?５&&&&文章编号&&&&１００７—９６（０７０５４２０）７—０４—０７５２&&&&ＫＩＳ一１基因抑制肿瘤转移的机制研究Ｓ&&&&０３０河北省唐山市，６００华北煤炭医学院附属开滦医院检验科常延河&&&&关键词肿瘤转移抑制基因；Ｓ一１ＫＩＳ；ＧＰ４受体Ｒ５&&&&袁宝军郑素勤（审校）&&&&组织的表达，现大多数正常组织、发良性病变及远处转移能力较弱的甲状腺肿瘤存在ＫＩＳ一１达，在转移能力较强的甲状Ｓ表而&&&&肿瘤转移是肿瘤细胞与宿主细胞之间多种分子和基因相互&&&&腺癌中大部分都缺失（０受体在正常甲状腺和实性肿瘤中８％）&&&&不表达，在少数甲状腺滤泡癌（／０和多数甲状腺乳头状癌而２１）&&&&作用的结果。近年来，过分子克隆技术发现了一类参与调控通&&&&肿瘤转移的基因。由于此类基因的失活、变及表达异常，导突可致肿瘤转移，明具有抑制肿瘤细胞转移的作用，此被称为转表因移抑制基因。自从第一个转移抑制基因ＮＭ２３于１８９８年被鉴定以来，陆续确认了８个肿瘤抑制基因〔。ＫＩＳ一１就是其已１〕Ｓ中的一种。本文就该基因参与肿瘤转移的机制作一介绍。&&&&１ＫＩＳ１的结构ｓ一&&&&中有表达（０１）表明ＫＩＳ一１及其受体在调节甲状腺肿瘤１／３，Ｓ转移方面有一定潜在作用。此外ＫＩＳ一１在食管鳞状细胞Ｓ癌、胱癌〔胃癌〔中也有相似的报道。但是，ＩＳ一１膀、ＫＳ并不总是表现为抑制肿瘤转移。Ｋｅｕｈ等〔分析６ｇｃｉ８〕０例肝癌ＫＩＳＳ一１时发现：展期和生存期短的肿瘤中ＫＩ一１和进ＳｈＴＴ１５过度表达，明与肝癌的进展紧密相关，与转移抑Ｏ７７表但制无关。另有研究者将Ｃ１１直接左心室注射可引起广泛器８６官转移，ｅ６ｃ１１杂交克隆注射能明显抑制肾脏、的转移，ｎｏ／８６脑&&&&１９９６年Ｌｅ〔应用交减杂交和差异显示技术在将人类ｅ等２黑色素瘤高转移细胞株Ｃ１１和非转移细胞株ｎｏＣ１１１８６ｅＰ８６．的ｃＮＡ进行杂交时，现了只在非转移细胞株ｎｏＣ１ｔ１Ｄ发ｅＰ８６．上表达的一个崭新的ｃＮＡ片段。后来的研究证明该基因定Ｄ位于１号染色体长臂ｌ３￣ｑ１区〔，基因结构包含４个外ｑ２４３其〕&&&&显子。外显子Ｉ含１９非编码碱基，包含９个非编码碱包０个与１基的外显子Ⅱ相隔一个大小未确定的内含子。外显子Ⅲ包括翻译起始点，８个非编码碱基及１３个翻译碱基。外显子Ⅳ包含３０&&&&而对胰腺、骨转移都没有影响，提示ＫＳＩＳ一１转移抑制作用具&&&&有器官特异性。ＫＩＳ一１因在其他肿瘤中的表达及功能特点Ｓ基有待进一步研究。２２生殖调控功能用半定量Ｒ—ＰＲ方法研究发现Ｌ，．ＴＣ１&&&&ＧＰ５／ＳＲ４ＫＩＳ一１ｍＲＮ在大鼠不同生理阶段表达不同，出Ａ从&&&&生至产后１ｄ仅微量表达；春期（产后２￣３ｄ下降；春５青即００）青期启动时急剧升高，在青春期（性为产后４ｄ雌性３ｄ达且雄５，０）峰值。中枢给予ｋｓｐｐｉ使青春期前大鼠低水平的黄体生ｉｅｔｓｎ可成素升高至成年水平，示ＧＰ／ＫＩＳ一１的表达与大鼠青提Ｒ５４Ｓ春期发育密切相关，青春期启动中可能具有触发作用。在&&&&３ＫＩＳ１表达和调控Ｓ一&&&&３２个翻译碱基、译终止点、腺苷酸化信号和１１个非翻译３翻多２碱基。ＫＳＩＳ一１的最初翻译产物是一个１５个氨基酸多肽，４其上含有Ｓｃ癌蛋白的同源３号区（ｒｏｌｇ一３Ｓ一３结ｒｓｃｈｍｏｏｙ，Ｈ）合位点和多个磷酸化位点。多肽经剪切生成５４个氨基酸的有生物学活性的多肽，为抑素，有人称为ｋｓｐｐｉ称也ｉｅｔｓｎ一５，可４它&&&&进一步裂解生成ｋｓｐｐｉｉｅｔｓｎ一１，ｉｐｐｉ４ｋｓｅｔｓｎ一１，ｉｐｐｉ３ｋｓｅｔｓｎ一１０&&&&ＫＳＩＳ一１录产物在正常胎盘中水平最高，常人心脏、转正脑、盘、脏、、骼肌、胎肝肺骨肾脏和胰腺组织中均可检测到不同&&&&等氨基酸残基，能与ＧＲ４受体结合〕ＧＰ４受体是Ｇ都Ｐ５。Ｒ５&&&&蛋白偶联受体家族成员，可接受许多不同信号来实现细胞生长、&&&&增殖、化等功能。该受体最初从大鼠脑克隆而来〔。人分５〕&&&&ＧＰ４同源体命名为ＡＸＯ１Ｒ５Ｒ２或ｈＴ７７，位于１ＯＴ１５定９号染&&&&片段长度的ＫＩ一１ｍＲＳＮＡ。ＧＲ４受体在人胰腺和胎盘中Ｐ５表达最高，外周血细胞、丸、等器官中度表达。在睾脾Ｇｏｄｅｇ等〔现ＫＳ一１基因表达可能受定位于１号ｌｂｒ”发ＩＳ&&&&染色体的硫氧还原蛋白结合蛋白（ＮＩ）６号染色体的维ＴＸＰ和&&&&色体ｐ３３点。与大鼠ＧＲ４有８的同源性。１．位Ｐ５１&&&&２Ｋｓ一１功能ＩＳ&&&&生素Ｄ受体结合蛋白１０（ＲＰＤＩ１０的调节，加的３ＣＳ／ＲＰ３）增Ｌｅ等将带有ＫＩＳ一１基因的６号ｅＳＴＸＰ可抑制转移并上调ＫＩＳ一１的表达，此推测ＴＸＰＮＩＳ因ＮＩ&&&&是ＫＳＩＳ一１的上游调节因子，发现转染ＣＳ的细胞可上调而ＲＰ&&&&２１抑制肿瘤细胞转移．&&&&染色体转入人黑色素瘤高转移细胞株Ｃ１１中，现转移潜能８６发较转导前下降９，又将ＫＳ５后ＩＳ一１基因转染乳腺癌ＭＤ—ＡＭＢ一４５细胞系Ｅ，察对照组和实验组裸鼠成瘤和白发性转３６观〕移情况，果发现ＫＩＳ结Ｓ一１基因不影响成瘤性但转移能力受到明显抑制，明ＫＩＳ一１的表达水平与人黑色素瘤、乳腺癌表Ｓ人&&&&的转移能力呈负相关。Ｒｉｅ等〔用Ｒ—ＰＲ方法检测了ｎｇ７ＴＣＫＩＳ一１其受体在甲状腺癌、Ｓ及甲状腺实性肿瘤和正常甲状腺&&&&ＫＩＳ一１和ＴＸＰ的表达并抑制转移。因此推测ＣＳＳＮＩＲＰ可能&&&&通过作用于ＴＸＰ，ＮＩ间接调控ＫＩＳ一１的表达。Ｓ４ＫＩｓ１抑制转移机制ｓ一&&&&４１与ＧＰ４受体结合发挥作用ＫＩＳ一１蛋白与ＧＰ５．Ｒ５ＳＲ４受体结合后可激活细胞内磷脂酶Ｃ，一步产生第二信使Ｉ３进Ｐ&&&&〔４ＡｓｎｍａＭ，ｙｚｋＩＯｇｗａＮ．ｕｏｒｔｃｉｅｅｆｃｓｏ１〕ａｕＭｉａａｉ，ａＮｅｒｐｏｅｔｆｔｆｖｅ&&&&ｎｎｔｒｉａａｉ—ｉｆａｏｓｅｏｄｌｎｔｎｌｍｍａｏｙｒｇｏｎｕｏｅｅｅａｉｅｔｒｄｕｓｎｅｒｄｇｎｒｔｖ&&&&ｓｂｔｎｉｎｇａＪ．ｒｉｓ２０，８：３—３２ｕｓａｔｉｒ〔〕ＢａＲｅ，０１８８３６４ａｎ〔６ＤｏｇａｈｔＭｏｉＴｏｓｎｅ１Ｃｏｉｅｇｃｍｏｕ１〕ｕｌｓＳｙｌＲ，ｒＴ，ｗｎｅｄＫ，ｔ．ｈｌｒｉｄ—ｅａｎｌｔｎｏｃｏｌｌａｔａｉｎｂ７ｉｏｉｉｅｅｔｒ〔〕ＪａｉｆｍｉｒｇｉｃｉｔｙａｎｔｃｒｃｐｏｓＪ．ｏａｖｏｃｎ&&&&Ｎｅｒｃｅ，０４，９；７—３３ｕｏｈｍ２０８３３４&&&&ｄｓａｅ〔〕ＣｒｈｒＤｓ２０１：９—７０ｉｅｓｓＪ．ｕｒＰａｍｅ，０４，０６５０〔５ＣｓａＧ，ｉ１〕ｏｔＡｂｎ—ＣａｒｕｒＡ，ｊｓＦＮｉｔｅｐｅｅｔｓｒ—ｒｉｉｙＪＤａａ．ｃｉｒｖｎｓｔｉｑｏｎａ&&&&ｔｌｄｐｍｉｅｌｓｒｄｃｄｂｙ６一ｈｙｒｘｄｐｍｉｅｉｎｔａｏａｎｏｓｐｏｕｅｄｏｙｏａｎｅｌｓｏｎｉｈｅ&&&&〔０７４２２０一Ｏ—Ｏ收稿&&&&２０一Ｏ一Ｏ０７５４修回〕&&&&＊&&&&华北煤炭医学院&&&&&&&&维普资讯http://www.cqvip.com&&&&?７６?４&&&&ＣｉｅｅＪｕｎｌｆｏｌｎｕｔｄｃｅ／１２０，ｏ．０Ｎｏ７ｈｎｓｏｒａｏａＩｄｓｒＭｅｉｎＣｙｉｕ．０７Ｖ１１，．&&&&和Ｄ二者促进钙离子释放和蛋白激酶Ｃ的活化〔Ｇ，１而钙离。&&&&ｇｎｍｉｔｕｔｒｆｈｅＫｉｓ一１ｅｏｃｓｒｃｕｅｏｔｓｍｅａｔｓｓｓｐｒｓｏｎｔｓａｉｕｐｅｓｒｇｅｅ&&&&子浓度增加可抑制肿瘤细胞的增殖，导肿瘤细胞的分化和凋诱&&&&亡。蛋白激酶Ｃ在调节细胞分化方面发挥重要作用。同时&&&&（ＳＫＩＳ一１〔．ｎｍｉｓ１９，４１；４—１８）刀Ｇｅｏｃ，９８５（）１５４〔３Ｍｕｒ，ｈｍｂｒｉＥｓｏｒａｙＮＡ，ｔ１ＡＸＯ２ａｏ４ｉＣａｅｌｎＬ，ｌｈｕｂｇＭＩａｅ．ａＲ１，—ｎ&&&&ｖｌｈｅｕｍａ—ｐｏｅｎ—ｃｕｌｄｒｃｐｔｒａｔｖｔｄｂｈｅ－ｎＧｒｔｉｏｐｅｅｅｏ，ｃｉａｅｙｔｅｐｐ&&&&ＫＩＳＳ一１蛋白与ＧＰ５受体结合后可引起细胞局部粘附和纤Ｒ４&&&&维的大量形成，而抑制肿瘤转移。从４２与基质金属蛋白酶家族（ｔｉｔｌｒｔｉａｅ，．ＭａｒｍｅａｌｐｏｅｎｓｓｘａＭＭＰ）互作用ｓ相ＭＭＰ通过对细胞外基质（ｘｒｃｌｍａｒ，ｓｅｔｅａ／ｔｘｉ&&&&ｔｅＫｉｓ〔〕ＪＢｏＣｈｍ，０１２６３）２９９—２９４ｉｓ—ｌＪ．ｉｌｅ２０，７（１：８６ｄ８７〔３ＬｅＤＮｕｅＯ’ｉＰ，ｔ１Ｄｉｏｅｙｏｃｐｏｅ５ｅＫ，ｇｙｎＴ，ＮｅｌｌＧｅ．ｓｖｒｆｒｅｔｒ—ａｃａｅｒｌｔｄｔｈａａｉｅｅｔｒ〔〕ＦＳＬｔｒ。９９４６１：ａｅｏｔｅｇｌｎｎｒｃｐｏｓＪ．ＥＢｅｔｓ１９，４（）ｅ&&&&１３—１７００&&&&ＥＭ）Ｃ的降解而促进癌细胞的浸润和转移，乎能降解基质的几&&&&所有成份。ＭＭＰ一９就是其中的一种，研究者报道ＫＩＳ有Ｓ一１基因对ＭＭＰ一９有负调节作用。ＨＴ一１８００细胞株经ＫＩＳ一１Ｓ&&&&〔〕ＬｅＪｗｅｃ．ｕｐｅｓｎｏｔｓａｉｉｈｍａｒａｔ６ｅＨ，ＩｈＤＲＳｐｒｓｉｆｍｅａｔｓｕｎｂｅｓｏｓｎ&&&&ｃｒｉｏｍａＭＤＡ—１４３ｅｌｆｅｒｎｆｃｉｎｗｉｈｔｅｍｅａｃｎ－Ｍ３２５ｃｉｓａｔｒｔａｓｅｔｏｔｈ—&&&&转染色后其ＭＭＰ一９蛋白数量和活性明显下降〔并且证实１，&&&&ＫＩＳＳ一１调节ＭＭＰ一９不是通过ＭＡＫＰ途径，ＳＫＩＳ一１能抑&&&&ｔｓａｉｓｐｒｓｏｅｅａｔｓｕｐｅｓｒｇｎ，ＫｉＳ一１Ｊ．ａｃｒＲｓ１９，７ｓＳ〔〕Ｃｎｅｅ，９７５&&&&（２）：３４—２８１２８３７&&&&制核因子ｋ（Ｆ—ｋ）ＭＭＰ一９启动子结合，ＳＢＮＢ与ＫＩＳ一１可使ＨＴ一１８胞浆内抑制性ｋＩＢ含量增高，而使细胞浆００细Ｂ（ｋ）进&&&&〔〕ＲｎｅＭＤ，ｒｙＥ，ｒｅ，ｔａＭｅａｔｅｅｔｒｓｏｅ—７ｉｇｌＨａｄＢｅｎｔＶＪｅ１ｔｓｎｒｃｐｏｖｒ．ｉｉ&&&&ｅｐｒｓｅｎｐｐｌｒｈｙｏｄｃｎｅｎｃｉａｅＡＰｋｎｓｘｅｓｄｉａｉａｙｔｒｉａｃｒａｄａｔｖｔｓＭｌｉａｅ&&&&内ＮＦ—ｋＢ向核内转移受抑，导致与ＭＭＰ一９启动子结合的ＮＦ—ｋＢ减少而使ＭＭＰ一９表达下调。同时，ａｉｏ培发现激ＴｋｎＥ〕&&&&活的ＭＭＰ一２ＭＭＰ一９ＭＴ１一ＭＭＰ（类基质蛋白酶），，，膜ＭＴ３一ＭＭＰ和ＭＴ５一ＭＭＰ不仅裂解整个ＫＩＳＳ—ｌ蛋白，而且还裂解ＫＩＳ蛋白的甘氨酸、氨酸的肽键，使ＫＩｓＳ一１亮致ｓ一１蛋白失去配体性。肿瘤的浸润和转移是多个基因相互作用的结果，瘤发生浸润和转移很可能和ＫＩＳ一１与ＭＭＰ之间的失肿Ｓ&&&&衡有关。&&&&ｉｔｙｏｄｃｎｅｅｌ〔〕ＪＣｉｄｃｉｏｔｂ２０，７５：ｎｈｒｉａｃｒｌＪ．ｌＥｎｏｒｌｃｓｎｎＭｅａ，０２８（）&&&&２９３９&&&&〔〕ＩｅｕｈＭ，ｍａｕｈＫａｂｒＣｉｉｌｉｎｆａｃｆｈ８ｋｇｃｉＹａｇｃｉＫ，ｉａａＮ．１ｃｇｉｃｎｅｏｅｎａｓｉｔｌｓｆＫｉＳ－ｎｒｈｎＧ—ｒｔｉ。ｃｕｌｄｒｃｐｏｏｓｏＳ。１ａｄｏｐａ。ｐｏｅｎ—ｏｐｅｅｅｔｒ&&&&（ＯＴＴ７）ｇｎｘｒｓｉｎｉｓｐｇａｑａｕｅｌｃｒｉｈＴ１５ｅｅｅｐｅｓｏｎｅｏｈａｅｌｓｕｍｏａｃｌａｃ—&&&&ｎｍａＪ．ｉａｃｒｓ２０，０４：３９３３ｏ〔〕ＣｌＣｎｅ，０４１（）１７—１８ｎＲｅ〔〕ＳｎｈｚＣｒａｏＭ，ａｏｉｃＰＣｒｏａｄ．ｍｏ‘ｐ９ａｃｅａｂｙＣｐｄｅｉ，ｏｄｎＣｒｏＣＴｕｒｓ－ｕ&&&&ｐｅｓｒｒｌｆＫｉｓ一１ｉｌｄｄｒｃｎｃｒｌｓｏｓｒｓｏｏｅｏｓｎｂａｅａｅ：ｏｓｆＫｉｓ一１ｅｐｅ—ｘｒｓ&&&&ｓｏｓａｓｃａｅｔａｄｒｃｎｅｒｇｒｓｉｎａｄｃｉｃｌｉｎｉｓｏｉｔｄｗｉｈｂｌｄｅａｃｒｐｏｅｓｎｌａｏｎｉ&&&&４３通过Ｓ．Ｈ一３配体参加转移级联反应ＳＨ一３由５—７００个氨基酸分子组成，介导蛋白一蛋白质相互作用，在细胞间信号&&&&传导和细胞骨架形成中非常重要，多有Ｓ一３参加的反应均许Ｈ&&&&ｏｔｏ〔〕ＡｍＰｔｏ，０３１２２：０—６７ｕｃｍｅＪ．Ｊａｈｌ２０，６（）６９１〔ＯＤｈｒＤＮｏａＨ，ｂｔ，ｔ１Ｄｏｅｕａｉｎｏｓ一１１〕ａＫ，ａｒＫｕｏａＨｅ．ｗｎｒｇｌｔｆｓａｏＫｉ&&&&ｅｒｓｉｎｉｅｐｎｓｂｅｆｒｔｍｏｒｉｖｓｏｎｒｅｐｏｎｓｓｘｐｅｓｏｓｒｓｏｉｌｏｕｎａｉｎａｄｗｏｓｒｇｏｉ&&&&直接或间接与转移级联反应过程有关。ＫＩＳ一１蛋白上有ＳＳＨ&&&&一&&&&ｉｇｓｒａｃｎｍａＪ．ｎａｃｒ２０。１（）８８—８２ｎａｔｉｃｒｉｏ〔〕ＩｔＣｎｅ，０４１１６：６ｃＪ７〔１ＮｒｒｏＶＭ，ａｔｌｎＭ，ｅｎｎｅｅ１Ｄｖｌｐｅｔｌ１〕ａａｒＣｓｅｌｏＪＦｒａｄｚＲ，ｔａ．ｅｅｍｎａａｏ&&&&ａｄｈｒｎａｌｅｕａｅｓｅｇｒｒｂｎｃｅｃａｉｘｒｓｉｎｎｏｍｏｌｙｒｇｌｔｄｍｅｓｎｅｉｏｕｌｉｃｄｅｐｅｓｏｏｓｆＫｉｓ一１ａｄｉｓｐｔｔｖｅｅｔｒＧＰＲ５ｎｒｔｈｐｈａａｓｎｔｕａｉｅｒｃｐｏ４ｉａｙｏｔｌｍｕ&&&&３配体从而抑制ＳＨ一３参与的转移级联反应。&&&&４４对细胞移行能力的作用基质粘附、．穿过基底膜等肿瘤转&&&&移的几个关键步骤都需依赖细胞移行能力。Ｏｈａｉ〔〕体ｔｋ等１在。&&&&外实验证实转移抑素可诱导细胞的过度粘附而有效地抑制黑色素瘤移行能力，而抑制其转移。同时发现转染了ｈＴＴ１５进０７７&&&&基因的中国仓鼠卵巢细胞也能被ＫＩＳ一１蛋白所抑制。ＭａｕＳｓｉ等发现尽管外源性ＫＩＳ一１蛋白不能抑制细胞增殖，可抑制Ｓ但&&&&ａｄｐｔｎｅａｉｇａｔｉｆｓ一１ｐｐｉｅＪ．ｎｏｒｎｏｅｔＬＨｒｌｓｃｉｔｏｓｅｔ〔〕ＥｄｃｉｅｎｖｙＫｉｄ—&&&&ｎｌ２０１５（０）４５７—４７ｏ，０４，４１：６５４&&&&〔２ＧｏｄｅｇＳＭｉｌＭＥ。ｔａＮ，ｔａ．ｌｏｔｓａｉ１〕ｌｂｒＦ，ｅｅＨａｔｅ１Ｍｅａｍａｍｅａｔｓｎｓ&&&&ｓｐｒｓｉｎｂｈｒｕｐｅｓｏｙｃｏｍｏｏｅ６：ｖｄｅｃｏａｈｙｒｇｌｔｓｍｅｉｎｅｆｒａｐｔｗａｅｕａｅｄ&&&&有ｈＴ７７ＯＴＩ５表达的胰腺癌细胞系ＰＡＮＣ一１的体外迁移能&&&&力。因此推测ＫＩＳｌ可能通过改变细胞移行能力抑制肿瘤Ｓ．”转移。&&&&５展望&&&&ｂＲＳ３ａｄＴＸＰＪ．ｎｅｓ２０６（）４２—４０ｙＣＰｎＮＩ〔〕ＣａｃｒＲｅ，０３，３２：３４〔３ＳａｆｒＪＸａＣ。，ｔ１Ｉｅｔｉｔｎａｄｃａａｔｒａ１〕ｔｆｄＬ，ｉＭａＷｅ．ｄｎｉｃｉｎｈｒｃｅｉ—ｏａｆａｏｚ&&&&ｔｆｍｏｓｔｓａｉ—ｕｐｅｓｓ。１ａｄｉｓＧ’ｒ—ｉｏｕｅｍｅａｔｓｓ。ｓｐｒｓｏｒＫｉｓ—ｎｔ。ｐｏｏｎ&&&&ｔｉｅｎ—ｃｕｌｄｒｃｐｏ〔〕ＣａｃｒＲｅ，０２６１）５９ｏｐｅｅｅｔｒＪ．ｎｅｓ２０，２（９：３９—&&&&５４４０&&&&综上所述，然对ＫＩ一１基因和蛋白的结构功能及其在虽Ｓ肿瘤转移中可能的作用机制做了简单的介绍，更明确的作用但&&&&〔４ＹｎＣ，ａｇＨ，ｏｄＤＤＫｉ一１ｒｐｅｓｓ２一ｋｙｅＩ１〕ａＷｎＢｙ．ｓｓｅｒｓｅ９ＤａｔｐＶ&&&&ｃｌｇｎａｅｅｐｅｓｏｙｄｗｎ—ｅｕｌｔｎＦ—ａｐｂｎ?ｏｌｅｓｘｒｓｉｎｂｏａ。ｒｇａｉｇＮ。ｋｐａＢｉｄ。ｉｇｔｈｒｍｏｅｓａｃｎｅｕｎｅｏｋｐａＢｌｈｎｏｔｅｐｏｔｒａｏｓｑｅｃｆＩａｐａｐａ—ｉｕｃｄｎｄｅ&&&&机制、作用途径及其在人类各种肿瘤发展转移中发挥的作用，将&&&&是今后要解决的重点。同时将来能否以此作为靶点对肿瘤进行治疗都将值得关注。&&&&６参考文献&&&&〔－ＹｓｉａＢＳｋｌｆＭＭ，ｌｅ１Ｍｅａｔｓｓｕｐｅ—１１ｏｈｄＡ，ｏｏｏｆＷｅｃＤＲ。ｔ．ｔｓａｉｓｐｒｓｈａ&&&&Ｊｏｅｅ；ｅｉｗａｄｐｒｐｃｉｅｏｎｅｒｉｇｆｌ〔〕ＪｔｇｎｓａｒｖｅｎｅｓｅｔｎａｍｅｇｎｉｄＪ．ｖｅ&&&&ＮａｌＣａｅｎｔ２０９２１１７—１０ｔｎｃｒＩｓ，００，２（）：７１７３&&&&ｂｏｋｏ６／５ｕｌａｒｎ１ｃｔｎ刀．ｉｌＣｅ２０，ｌｃｆ５ｐ０ｎｃｅｒｔａｓａｉ〔ＪＢｏｈｍ，０１ｐｏｏ&&&&２６（）；１４—１１２７２１６７&&&&〔５ＩｏＴ，ｓｉａＭｉａｒＨ．ｌａａｅｏｔｓａｉｓｐ１３ｎＫｏｈｋｗａＮ，ｙｍｏｉＣｅｖｇｆｍｅａｔｓｕ－ｓ&&&&ｐｅｓｒｇｎｒｄｃＫｉｓ。ｒｔｉ／ｔｓｉｙｍａｒｔｌｒｓｏｅｅｐｏｕｔｓ—１ｐｏｅｍｅａｔｂｔｉｍｅａ?ｎｎｘ。&&&&ｌｐｏｅａｅ〔〕Ｏｃｇｎ，０３，２３）４１ｏｒｔｉｓｓＪ．ｎｏｅｅ２０２（０；６７—４２ｎ６６&&&&〔６ＯｔｋＳｉｔｎＨｏｄ，ｔ１Ｍｅａｔｓｕｐｅｓｒｅｅ１３ｈａｉＴ，ｈｎａｉＹ，ｎａＳｅ．ｔｓａｉｓｐｒｓｏｎａｓｇ&&&&Ｋｉｓ—１ｅｃｄｓｐｐｉｅｌｎｆａＧ—ｐｏｅｎ—ｃｕｌｄｒｃｐｏｓ。ｎｏｅｅｔｄｉｄｏ。ｒｔｉ。ｏｐｅｅｅｔｒａ&&&&〔〕ＬｅＪＭｉｅＭＥ，ｃｓ，ｔａＫｉ一１ａｎｖｌｕｎｍａ２ｅＨ，ｅｌＨｉｅ１ｓｋＤＪ．ｓ，ｏｅｈｍａ—&&&&ｌｎｎｌｎｍａｍｅａｔｓ—ｓｐｒｓｏｅｅＪ．ｔＣｎ－ｌａｔａｏｔｓａｉｕｐｅｓｒｎ〔〕ＪＮａｌａｃｇｍｅｓｇ&&&&ｅｎｔ１９８（３１３ｒＩａ，９６，８２）；７１—１３７７&&&&〔．ｔｒ，０１４１６３）６３１刀Ｎａｕｅ２０，１（８７：１—６７&&&&〔〕ＷｅｔＶｏｔＪＷｅｃＲ，ｔ１Ｃｒｍｏｏｃｌａｉｎａｄ３ｓＡ，ｊａＰ，ｌＤｅ．ｈｏｓｍｅｌａｉｔｎｈａｏｚｏ&&&&〔０７３２收稿２０—０—１&&&&２０一Ｏ—２０７４８修回〕&&&&&&&&【图文】Unit3第一课时_百度文库
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