工具类服务
编辑部专用服务
作者专用服务
人类M1 Muscarinic乙酰胆碱受体调控BACE1水平的新机制
学科专业：
授予学位：
学位授予单位：
导师姓名：
学位年度：
机标分类号：
在线出版日期：
本文读者也读过
万方数据知识服务平台--国家科技支撑计划资助项目（编号：2006BAH03B01）(C)北京万方数据股份有限公司
万方数据电子出版社早老素-2对炎症的调控及其在阿尔茨海默症发生中的作用--《华东师范大学》2015年硕士论文
早老素-2对炎症的调控及其在阿尔茨海默症发生中的作用
【摘要】：阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,发病率逐年上升。AD患者的特征是渐进性记忆障碍、认知障碍、语言障碍、行动障碍,至最终丧失自理能力,完全依赖看护者。除了基因突变导致的家族性AD,AD的病因迄今不明,目前淀粉样蛋白假说认为,大脑中不溶性Aβ(amyloid β)过量表达并聚集沉积最终形成老年斑,老年斑导致的神经毒性是引起AD的主要原因。目前发现约有32种早老素-2基因(Presenilin2, PS2)突变而导致的家族性AD,PS2是γ-分泌酶的核心组成部分之一,Y-分泌酶复合体参与催化将Ap前体蛋白APP剪切加工为Ap的过程,然而,PS2在AD的发生发展中扮演什么角色至今还不清楚。
我们以PS2基因敲除小鼠(PS2KO)为研究对象,以同窝出生的野生型老年小鼠PS2WT为对照,利用水迷宫实验来评价这两组小鼠在空间学习记忆能力方面的差异。实验发现,PS2KO小鼠与PS2WT小鼠相比,在空间学习记忆能力区别不显著。进一步我们采用脑内注射Ap建立AD模型的方法,使用Ap的毒性片段Aβ25-35注射同窝出生的PS2WT和PS2KO小鼠的双侧侧脑室,以sham组和侧脑室注射脑脊液组作为对照。实验发现,与对照组相比,小鼠侧脑室注射Aβ25-35能够显著损伤小鼠的空间学习记忆能力,而对PS2KO小鼠的损伤更为严重；小鼠脑切片尼氏染色结果显示,Aβ25-35导致PS2KO小鼠的神经细胞损伤更加明显；小鼠脑切片免疫组化结果显示,Aβ25-35导致小鼠脑中小胶质细胞和星形胶质细胞增生；通过各组小鼠脑匀浆蛋白和血清的ELISA检测,发现Aβ25-35导致小鼠的促炎细胞因子IL-la,IL-1β较对照组都有明显升高,PS2KO鼠的IL-la略高于PS2WT鼠。另外,我们使用LPS注射同窝出生的PS2KO鼠和PS2WT鼠的双侧侧脑室,结果表明LPS也能损伤小鼠的空间学习记忆能力,但PS2在其中所起的作用不显著；我们再使用Aβ25-35和LPS联合注射小鼠的双侧侧脑室,水迷宫结果表明Aβ25-35和LPS联合注射能够显著损伤小鼠的空间学习记忆能力,也能导致神经细胞的损伤和胶质细胞的增生。这些结果说明PS2可能通过调控Aβ25-35介导的无菌炎症反应来影响AD的发生。
我们使用免疫组化和免疫荧光染色发现,在PS2K0小鼠的皮层和海马中存在嘌呤类受体P2X7表达升高,PS2WT和PS2K0小鼠的脑中主要是神经细胞和小胶质细胞表达P2X7,星型胶质细胞中未见表达；我们还发现Aβ25-35注射小鼠侧脑室能够提高PS2WT小鼠脑中P2X7的表达。
我们使用同窝出生PS2WT和PS2K0小鼠分离纯化原代小胶质细胞构建体外细胞模型。在Aβ25-35刺激下,PS2K0鼠的原代小胶质细胞ATP释放增加,细胞因子IL-1α的表达和分泌高于PS2WT小鼠;使用100ng/ml LPS提前2小时活化原代小胶质细胞,PS2KO小鼠原代小胶质细胞在Aβ25-35的刺激下其ATP释放更显著,细胞因子IL-1α、IL-1β和TNFα的转录水平和蛋白水平均明显高于PS2WT小鼠,并且这些细胞因子的表达和分泌可以被P2X7受体的特异性拮抗剂oATP所抑制。Western blot结果表明,Aβ25-35能提高转录因子Erk、JNK、P38的磷酸化,表明Aβ25-35主要是通过MAPK信号通路从转录水平调控细胞因子表达。
综上所述,在受到外源Aβ25-35的刺激时,小胶质细胞释放信号分子ATP并通过MAPK信号通路激活P2X7受体引起细胞因子上调,而PS2基因缺失引起P2X7上调,使PS2KO小鼠表现出更显著的炎症反应和神经细胞损伤,从而表现出更严重的空间学习记忆能力损伤。因此,PS2基因缺失或突变造成的功能失调可能是通过嘌呤类受体P2X7调控小胶质细胞对Aβ的免疫应答反应,从而影响AD的发生发展。
【关键词】：
【学位授予单位】：华东师范大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2015【分类号】：R749.16【目录】：
摘要6-8Abstract8-10目录10-11前言11-17第一章 PS2基因缺失对AD模型小鼠空间学习记忆能力的影响17-46 1 引言17-18 2 实验材料18-19 3 实验方法19-23 4 实验结果23-42 5 分析与讨论42-46第二章 PS2调控AD的炎症反应的机制研究46-67 1 引言46-47 2 实验材料47 3 实验方法47-51 4 实验结果51-65 5 分析与讨论65-67全文总结67-69综述69-77参考文献77-85附录一85-106 References104-106附录二106-115 参考文献114-115附录三115-116致谢
欢迎：、、)
支持CAJ、PDF文件格式
【共引文献】
中国期刊全文数据库
张秀军;[J];国外医学.输血及血液学分册;2003年02期
万文斌;夏世金;刘露梅;李亚明;;[J];成都医学院学报;2013年04期
Unal KEmel KH.Eray BHaydar E;[J];International Journal of Ophthalmology(English Edition);2013年06期
邓炎尧;侯德仁;田密;李维;奉夏露;;[J];南方医科大学学报;2014年03期
李晓霞;杨新玲;;[J];成都医学院学报;2013年06期
任漪清;魏文石;;[J];世界临床药物;2014年07期
李政;徐运;;[J];国际神经病学神经外科学杂志;2014年04期
王健辉;程肖蕊;周文霞;张永祥;;[J];国际药学研究杂志;2014年04期
钱亦华;;[J];国外医学(医学地理分册);2014年03期
Seong-Jae KHwajin KJeongsook PInyoung CHyug-Moo KWan-Sung CJi-Myong Y;[J];International Journal of O2014年06期
中国重要会议论文全文数据库
宋芳娇;曾克武;屠鹏飞;王学美;;[A];第十一届全国博士生学术年会（生物医药专题）论文集（下册，墙报P25-P48）[C];2013年
洪广亮;戴晓琴;向兰;卢中秋;赵光举;吴斌;李萌芳;邱俏檬;;[A];《中华急诊医学杂志》第十一届组稿会暨第四届急诊医学青年论坛论文汇编[C];2012年
中国博士学位论文全文数据库
谷峰;[D];华东师范大学;2008年
冯莉;[D];中南大学;2009年
种靖慧;[D];中国协和医科大学;2010年
贺燕;[D];山东大学;2013年
陈晓宇;[D];广西医科大学;2013年
陈艳杏;[D];华中科技大学;2013年
金文杰;[D];南京医科大学;2013年
薛雪;[D];南京医科大学;2013年
时建铨;[D];南京医科大学;2013年
杨帆;[D];中国中医科学院;2013年
中国硕士学位论文全文数据库
余天平;[D];重庆医科大学;2011年
俞恰恰;[D];中国科学技术大学;2011年
官杰;[D];中国中医科学院;2010年
潘晨琛;[D];兰州大学;2013年
颜楠;[D];南京医科大学;2013年
周宗丽;[D];华东师范大学;2013年
崔越;[D];华东师范大学;2013年
杨丹青;[D];华东师范大学;2013年
谢海鹏;[D];河北医科大学;2013年
刘珊;[D];河北医科大学;2013年
【相似文献】
中国期刊全文数据库
张玉勤;;[J];国外医学情报;1993年19期
张玉勤;;[J];国外医学情报;1995年06期
;[J];国外医药(合成药 生化药 制剂分册);1999年03期
船舷;;[J];长寿;2014年01期
林晓文;[J];家庭中医药;2005年11期
丁宁;;[J];新天地;2013年07期
春江水;;[J];老同志之友;2013年15期
王振幅;;[J];人人健康;2013年12期
广全;[J];科学中国人;1996年05期
刘建军,陈芳;[J];安徽医药;2000年02期
中国重要会议论文全文数据库
刘玲玲;龚锴;盛柏杨;闫玉芳;郑辉;张秀芳;赵南明;公衍道;;[A];第十一次中国生物物理学术大会暨第九届全国会员代表大会摘要集[C];2009年
熊晓云;邹永;吴玉梅;朱杰;梅其炳;;[A];中国药理学会第八次全国代表大会论文摘要集（第二部分）[C];2002年
段迪;凌迎春;周月琴;;[A];2009年浙江省医学会精神病学分会老年精神障碍学组学术会议论文汇编[C];2009年
韩铁钢;张竞;韩轶星;茹炳根;;[A];中国蛋白质组学第三届学术大会论文摘要[C];2005年
段迪;凌迎春;周月琴;;[A];2007年浙江省精神病学学术年会论文汇编[C];2007年
谢盈瑞;;[A];2007河南省精神卫生学术研讨会资料汇编[C];2007年
朱静静;窦非;;[A];中国遗传学会“发育、遗传和疾病”研讨会论文汇编集[C];2007年
熊晓云;邹永;吴玉梅;朱杰;梅其炳;;[A];中国药理学会第八次全国代表大会暨全国药理学术会议论文摘要汇编[C];2002年
贾卫平;焦勇;杨频;;[A];第五届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2007年
焦勇;贾卫平;韩大雄;杨频;;[A];第五届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2007年
中国重要报纸全文数据库
贾岩;[N];医药经济报;2013年
李颖;[N];科技日报;2014年
刘海英;[N];科技日报;2009年
;[N];文汇报;2011年
重庆万州 王祖远;[N];上海中医药报;2012年
王潇;[N];解放日报;2013年
邓晖;[N];光明日报;2014年
章正;[N];人民日报;2014年
;[N];新华每日电讯;2011年
;[N];中国纺织报;2005年
中国博士学位论文全文数据库
张玲玲;[D];北京协和医学院;2011年
陆沈吉;[D];复旦大学;2012年
黄文海;[D];浙江大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库
李正君;[D];北京交通大学;2008年
黄音;[D];中南大学;2007年
孙颜颜;[D];华东理工大学;2014年
苏赛赛;[D];上海交通大学;2014年
赵畅;[D];山东师范大学;2005年
韩笑;[D];吉林大学;2015年
温静;[D];厦门大学;2014年
王冲;[D];同济大学;2007年
李金鞠;[D];华东师范大学;2015年
林群;[D];厦门大学;2008年
&快捷付款方式
&订购知网充值卡
400-819-9993
《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司
同方知网数字出版技术股份有限公司
地址：北京清华大学 84-48信箱 知识超市公司
出版物经营许可证 新出发京批字第直0595号
订购热线：400-819-82499
服务热线：010--
在线咨询：
传真：010-
京公网安备75号}